Cập nhật về điều trị hóa chất trong ung thư dạ dày|| Phần 1

Đặt vấn đề

Theo ước tính của Tổ chức y tế thế giới (WHO), hiện nay có khoảng 989 000 bệnh nhân ung thư dạ dày mắc mới mỗi năm trên toàn cầu với tỷ lệ tử vong đứng thứ hai chỉ sau ung thư phổi [1]. Cho tới nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu đối với ung thư biểu mô dạ dày. Tuy nhiên, trong những trường hợp: ung thư giai đoạn muộn không thể cắt bỏ được tổn thương hoặc cắt bỏ được tổn thương nhưng không triệt để do u đã di căn xa hay những trường hợp tái phát mà không còn khả năng phẫu thuật lại thì hóa trị liệu trở thành phương pháp chính nhằm kéo dài thời gian sống.

Bài viết này nhằm mục đích cập nhật một số thông tin điều trị hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô dạ dày.

Điểm qua một vài phương pháp hóa trị, xạ trị, miễn dịch bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày

Điều trị bổ trợ (Adjuvant Therapy) bao gồm một số phương pháp sau [2]:

• Hóa trị bổ trợ trong phúc mạc sau mổ (Postoperative Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy)
• Điều trị miễn dịch – hóa trị liệu (Immunochemotherapy): Bao gồm Hóa chất kết hợp với PSK (Protein-bound polysaccharide) và Hóa chất kết hợp với OK 432 (Streptococcus pyrogenes preparation)
• Hóa trị liệu trước và sau mổ (Perioperative / Neoadjuvant Chemotherapy)
• Điều trị hóa trị và xạ trị kết hợp (Adjuvant Radiation and Chemoradiation Therapy)
• Xạ trị (Radiation Treatment) trước mổ hoặc sau mổ
• Điều trị đích (Targeted Therapy): Bevacizumab (Avastin), Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors (Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib)
• Hóa trị không triệt để (Palliative Systemic Chemotherapy)
• Đơn hóa trị liệu (Single-Agent Chemotherapy), như:

1. Nhóm Fluorinated Pyrimidines: 5 FU,  S1, UFT; Capecitabine (Xeloda))
2. Nhóm Antibiotics: Doxorubicin hydrochloride,Pirubicin hydrochloride (Pharmorubicin)
3. Nhóm Heavy Metals: Cisplatin,
4. Nhóm Taxanes: Paclitaxel, Docetaxel (Taxotere)                         .
5. Nhóm Camptothecans: Irinotecan hydrochloride

• Đa hóa trị liệu (Combination Chemotherapy), như:

1. ECF (Epirubicin; Cisplatin; 5-FU)
2. ECX (Epirubicin; Cisplatin; Capecitabine)
3. EOX (Epirubicin; Oxaliplatin; Capecitabine)
4. DCF (Docetaxel; Cisplatin; 5-FU)
5. Irinotecan phối hợp với Cisplatin
6. EOF (Epirubicin; Oxaliplatin; 5-FU)
7. ELF (Etoposide; Leuvocorin; 5-FU)
8. FLP (Leuvocorin; 5-FU; Cisplatin)
9. Oxaliplatin phối hợp với Irinotecan
10. FUFA (5-FU; Calcium folinat)

Chỉ định của mỗi một phương pháp cũng như mỗi một công thức hóa chất nêu trên nhìn chung được thống nhất qua các nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới. Tuy nhiên, chỉ định dùng phương pháp hay công thức hóa chất nào còn phụ thuộc rất nhiều vào từng trung tâm, từng hoàn cảnh bệnh nhân cụ thể( khả năng đáp ứng với thuốc, điều kiện kinh tế, tình trạng toàn thân), thậm chí phụ thuộc vào sự hiểu biết, khả năng cập nhật kiến thức của bác sỹ điều trị. Theo hướng dẫn của Hiệp hội ung thư Châu Âu ( European Society for Medical Oncology – ESMO) [3], [4]:

• Sau phẫu thuật R0 (không còn ung thư về mặt đại thể và vi thể), nếu ở giai đoạn T_is/ T1 N₀ thì chỉ theo dõi đơn thuần. Nếu ở giai đoạn T3/T4N1 thì điều trị bổ trợ bằng hóa xạ đồng thời hoặc hóa chất bổ trợ phác đồ ECF hoặc ECX nhưng nếu bệnh nhân già yếu thì chỉ điều trị đơn hóa trị liệu như Xeloda (uống), 5FU + Leucovorin …
• Sau phẫu thuật R1 (còn ung thư trên vi thể) thì điều trị bổ trợ bằng hóa xạ đồng thời hoặc hóa chất bổ trợ phác đồ ECF hoặc ECX hoặc EOX.
• Sau phẫu thuật R2 (còn ung thư trên đại thể) hoặc sau mổ thăm dò thì điều trị bổ trợ bằng hóa xạ đồng thời hoặc hóa chất triệu chứng. Nếu thể trạng tốt, có thể dùng công thức ECF /  ECX hoặc EOX; hoặc có thể dùng Taxanes (Taxotere) + Cisplatin + 5 FU; hoặc có thể dùng Irinotecan + Cisplatin. Nếu thể trạng yếu, có thể dùng đơn hóa chất như 5 FU hoặc Irinotecan  hoặc Taxol hoặc  Xeloda

Gần đây, theo báo cáo chính thức của Hiệp hội ung thư dạ dày Thế giới và Nhật bản đăng trên tạp chí Ung thư dạ dày năm 2009 với 10 bài viết của các tác giả M. Fukushima (Nhật bản), M. Sasako (Nhật Bản), Ichikawa và Sasaki (Nhật Bản), H. C. Chung (Hàn Quốc), Y.H. Kim và K.H. Kim (Hàn Quốc); Y.K. Kang (Hàn Quốc), N. Boku (Nhật Bản), W. Koizumi (Nhật Bản), H. Takiuchi (Nhật Bản) và A. Ohtsu (Nhật Bản), đã đề cập tới điều trị S1 trong ung thư dạ dày [1].

Giới thiệu S1

S1 là gì ?

S1 (hay TS1) là một chất chống ung thư dùng đường uống với thành phần gồm Tegafur (FT), Gimeracil – 5 chloro 2,4 dihydroxy pyridine (CDHP) và oteracil potassium (Oxo) với tỷ lệ 1 : 0.4 : 1 [5, 1]. S1 được nghiên cứu và phát triển trên cơ sở tăng cường hiệu quả chống ung thư và giảm độc tính của 5 FU đối với đường tiêu hóa. CDHP làm giảm tương đối quá trình dị hóa của 5 – fluorouracil (5 FU) nhờ ức chế men dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), qua đó, duy trì nồng độ cao 5 FU trong máu và các mô. Kết quả là tăng cường hiệu quả chống ung thư của 5 FU [5, 1]. Hơn nữa Oxo làm giảm độc tính của 5 FU đối với đường tiêu hóa, do đó, cho phép bệnh nhân dùng đường uống trong thời gian dài hơn dùng 5 FU đơn thuần. Năm 2007, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ đã đưa ra báo cáo những bằng chứng về hiệu quả điều trị của S1 trong điều trị ung thư dạ dày tiến triển, cả dùng đơn độc và bổ trợ sau phẫu thuật. Những bằng chứng này gây sự chú ý của tất cả các thầy thuốc lâm sàng cũng như các nhà nghiên cứu tại Mỹ và Châu Âu. Mặc dù đến nay, S1 vẫn chưa được chấp nhận và điều trị thường quy trong hóa trị ung thư dạ dày nhưng dữ liệu về hiệu quả của phương pháp này đã và được thu thập, không chỉ ở Nhật Bản và Hàn Quốc mà trên cả Châu Âu và Hoa Kỳ.

Con đường chuyển hóa của Fluoropyrimidines

Tegafur được chuyển hóa thành 5 FU chủ yếu nhờ hệ thống enzyme cytochrome P 450 của gan. CYP2A6 là enzyme chính chịu trách nhiệm hoạt hóa tegafur như CYP1A2 và CYP2C8 cũng đóng vai trò nhất định.

Trong cơ thể, 5 FU chủ yếu được vận chuyển dưới dạng 5 – fluoro- uridine-5’ triphosphate (FUTP) dưới tác dụng của phosphoribosyltransferase (OPRT) và sau đó được chuyển hóa thành 2’- deoxyuridine 5’ – monophosphate (FdUMP) [5, 1]. Chất này gắn chặt với thymidylate synthetase (TS), enzyme chính trong quá trình tổng hợp DNA, và gây ức chế sinh tổng hợp DNA tại các tế bào u, tủy xương và các mô đường tiêu hóa để phát huy hiệu quả chống ung thư.

Có ba con đường dị hóa của 5 FU thành các nucleotide như FUTP hay FdUMP. ở con đường thứ nhất, 5 FU chuyển hóa trực tiếp thành FUMP dưới tác dụng của OPRT trong khi theo con đường gián tiếp, cần hàng loại phản ứng, 5 FU thành 5-fluorouridine (FUR) nhờ uridine phosphorylase (UP) và ribose 1 phosphat (Rib-1-P). Con đường thứ 3 là con đường gián tiếp chuyển hóa 5 FU thành FdUMP nhờ FUdR. Tuy nhiên, người ta thấy rằng con đường thứ nhất là con đường chuyển hóa chính của 5FU [6].

Mối quan hệ tương tác của các enzyme tham gia trong quá trình chuyển hóa 5 FU cũng đóng vai trò nhất định đối với hiệu quả điều trị và độc tính. Nhìn chung, nồng độ DPD và TS cao hoặc OPRT thấp có thể dẫn đến đáp ứng kém với phác độ hóa trị dựa vào 5 FU và uracil / tegafur (UFT) [5, 1]. Một số nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy nồng độ Thymidylate synthase (TS) ở các bệnh nhân ung thư dạ dày có đáp ứng điều trị thấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm không đáp ứng [7].

Trong cơ thể người, 80 – 90 % lượng 5 FU được chuyển hóa nhanh chóng thành dạng không hoạt động là ỏ fluoro – alanine nhờ dihydrofluorouracil (FUH₂) dưới tác dụng của enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Quá trình này xảy ra ở tất cả các mô nhưng mạnh nhất ở gan. Do đó, ức chế men DPD, giúp duy trì nồng độ cao của 5 FU trong máu là yếu tố then chốt để làm tăng dược tính của hóa chất này trên cơ thể. Đây chính là vai trò của CDHP, một thành phần của S1 [6].

Người ta thấy rằng nồng độ TS và DPD trong tổ chức ung thư tùy vào bản chất mô bệnh tế bào học và mức độ biệt hóa. Nồng độ TS cao hơn đối với ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao trong khi nồng độ DPD cao ở nhóm biệt hóa kém.

Trong thành phần của S1 có Oxo, chất làm giảm nồng độ FUMP và 5 FU gắn với RNA (F-RNA) tới hơn 70% ở ruột non thông qua hoạt động ức chế của OPRT. Ngoài ra, Oxo được phân bố trên toàn bộ đường tiêu hóa và có tác dụng làm giảm độc tính của 5 FU đường uống đối với hệ tiêu hóa [5, 1].  Nồng độ của mỗi enzyme đều ảnh hưởng tới chuyển hóa và tác dụng của 5 FU nhưng chúng không tác động riêng rẽ mà nằm trong một mối quan hệ chung. Ngày nay, người ta đã xác định 5 nhân tố có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa 5 FU là TS, DPD, OPRT, TP và UP [6].

Một số yếu tố khác như các yếu tố liên quan tới apoptosis như p53 và bcl-2 và các yếu tố mạch máu, yếu tố phát triển nội mạch (VEGF) cũng đóng vai trò nhất định trong điều trị mặc dù không liên quan tới chuyển hóa của 5 FU.

Mục tiêu cuối cùng của việc lựa chọn phác đồ điều trị là để chỉ định đúng bệnh nhân và đúng loại và liều thuốc. Do đó, nghiên cứu các yếu tố liên quan sẽ mang lại khả năng dự đoán tỷ lệ đáp ứng hay không đáp ứng với hóa trị bổ trợ và đóng vai trò hết sức quan trọng trong xác định hóa chất sử dụng, liều và thời gian dùng.

Kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng

Hiện nay, trong số các phương pháp hóa trị liệu ung thư dạ dày gồm 5 FU và các dược chất đường uống của nó, S1, một fluoropyrimidine ức chế DPD (DIF), được cho là có hiệu quả cao nhất. Các kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng với các liều dùng S1 đơn thuần hay kết hợp với CDDP, Irinotecan hay Docetaxel đều cho thấy hiệu quả điều trị nhất định, nhất là S1 kết hợp với Irinotecan hay docetaxel.

S1 đơn thuần

Các tác giả Nhật Bản đã so sánh hiệu quả điều trị và độc tính của S1 so với 5 FU đường truyền tĩnh mạch như truyền thống trên chuột thí nghiệm. Kết quả cho thấy S1 không chỉ có tác dụng chống ung thư tốt hơn, độc tính thấp hơn mà còn đáp ứng với nhiều loại ung thư nguyên phát và di căn của chúng tới gan và phổi.

S1 dùng kết hợp với Cisplatin

Cisplatin (CDDP) hiện nay là hóa chất đầu tay trong điều trị ung thư dạ dày, ung thư vùng đầu mặt cổ và ung thư phổi tế bào không nhỏ. Do đó, Kondo và cộng sự đã tiến hành đánh giá hiệu quả của phác đồ đa hóa trị kết hợp S1 và Cisplatin trên chuột và cho thấy kết quả rất khả quan. Hai giả thiết đã được đưa ra về cơ chế tác dụng hiệp đồng của S 1 và Cisplatin. Cơ chế thứ nhất là Cisplatin làm tăng nồng độ folate trong tế bào, kích thích tổng hợp bộ ba phức hợp TS, methylenetetrahydrofolate và FdUMP từ 5 FU. Cơ chế thứ hai là Cisplatin có khả năng làm tăng cường tác dụng phá hủy DNA trong tế bào u.

S1 dùng kết hợp với Irinotecan

Một số báo cáo gần đây chỉ ra chính nồng độ TS tăng cao trong tế bào u là nguyên nhân làm giảm tác dụng của 5 FU và cả S1 đơn thuần trong điều trị các ung thư đường tiêu hóa ở người, bao gồm cả ung thư dạ dày, được cấy trên chuột. Do đó, S1 dùng kết hợp với một hóa chất làm giảm nồng độ TS trong tế bào u có thể mang lại kết quả tốt trong điều trị các bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa. Takiuchi và cộng sự đã nghiên cứu và chỉ ra Irinotecan (đang được sử dụng để điều trị ung thư dạ dày và đại trực tràng trên lâm sàng) có tác dụng điều trị cao hơn hơn so với dùng S1 đơn thuần trong điều trị một số dạng ung thư kháng 5 FU.

S1 dùng kết hợp với Taxanes

Từ trước tới nay, người ta cho rằng Taxanes là chất thích hợp để dùng kết hợp với S1 trong điều trị ung thư dạ dày vì Taxanes có tác dụng sinh hóa học điều hòa quá trình chuyển hóa và hoạt tính của 5 FU. Wada và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng chống ung thư của Docetaxel và S1 trên lâm sàng và thực nghiệm và nhận ra hiệu quả diệt tế bào u phụ thuộc vào nồng độ các enzyme chuyển hóa 5 FU, cụ thể là làm giảm nồng độ TS và DPD trong khi tăng cường tổng hợp OPRT. Nhóm tác giả này đã thử nghiệm tác dụng của Docetaxel lên hoạt tính của các enzyme này trên cả bệnh nhân ung thư dạ dày chưa điều trị và đã điều trị bằng 5 FU. Kết quả là Docetaxel hạn chế đáng kể hoạt tính của TS ở các trường hợp đã điều trị bằng 5 FU chứ không phải trường hợp u nguyên phát. Dùng kết hợp S1 và Docetaxel cũng cho hiệu quả điều trị cao hơn rõ ràng so với điều trị S1 hay Docetaxel đơn thuần. Như vậy, dùng kết hợp S1 và Docetaxel có thể chỉ định điều trị ung thư dạ dày sau khi điều trị bằng S1 đơn độc hoặc đa hóa trị dựa trên S1 đã thất bại.

Người ta cho rằng việc giảm nồng độ protein cyclin A và B và cdc25 trong dịch nội bào dưới tác dụng của docetaxel ở pha G2 / M của tế bào là cơ chế làm giảm hoạt tính của TS ở các trường hợp kháng 5 FU.

Tài liệu tham khảo

1.         Sitarz R., Skierucha M., Mielko J., et al. (2018). Gastric cancer: epidemiology, prevention, classification, and treatment. Cancer Manag Res, 10, 239–248.

2.         Park S.C. and Chun H.J. (2013). Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: Review and Update of Current Practices. Gut Liver, 7(4), 385–393.

3.         Smyth E.C., Verheij M., Allum W., et al. (2016). Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol, 27, v38–v49.

4.         Wagner A.D., Syn N.L., Moehler M., et al. (2017). Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev, (8).

5.         Chhetri P., Giri A., Shakya S., et al. (2016). Current Development of Anti-Cancer Drug S-1. J Clin Diagn Res JCDR, 10(11), XE01–XE05.

6.         Miura K., Kinouchi M., Ishida K., et al. (2010). 5-FU Metabolism in Cancer and Orally-Administrable 5-FU Drugs. Cancers, 2(3), 1717–1730.

7.         Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T., et al. (2007). Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer with S-1, an Oral Fluoropyrimidine. N Engl J Med, 357(18), 1810–1820.

8.         Sasako M. (2020). Progress in the treatment of gastric cancer in Japan over the last 50 years. Ann Gastroenterol Surg, 4(1), 21–29.