UNG THƯ HỌC
Những nội dung chính
6. CHẤT ỨC CHẾ TOPOISOMERASE
Enzyme topoisomerase thuộc gia đình protein nuclear với các chức năng trong việc điều chỉnh cấu trúc liên kết của chuỗi xoắn DNA. Sinh vật nhân thực có hai dạng của enzym topoisomerase:
- Topoisomerase I (Topo I) liên kết với chuỗi đôi DNA, phân cắt và giải phóng một sợi của chuỗi đôi DNA. Sợi DNA siêu xoắn sau đó sẽ được sử dụng trong quá trình sao chép, phiên mã và tái tổ hợp.
- Topo II tạo ra đứt gãy chuỗi kép tạm thời của DNA, cho phép đảm bảo sự toàn vẹn của đoạn tiếp theo trong chuỗi kép DNA sau khi đứt gãy.
6.1. Chất ức chế Topoisomerase I
Camptothecin (CPT) đã được xác định là thành phần có hoạt tính được chiết xuất phân lập từ một loại cây có nguồn gốc Trung Quốc Camptotheca acuminata. Cơ chế hoạt động của CPT đã được nhiều nghiên cứ chứng minh rằng các cộng hóa trị của CPT có độ ổn định giữa bộ gen DNA và Topo I. Các nghiên cứu lâm sàng sớm đã quan sát thấy rằng CPT có hoạt tính chống bướu trong nhiều loại bướu đặc phổ biến. Tuy nhiên, tỉ lệ cao về độc tính nghiêm trọng và không thể dự đoán trước được đã dẫn đến việc ngừng phát triển tiếp tục CPT.
Đến nay, đã có hai dẫn xuất chính đã được cấp phép – Irinotecan và Topotecan. Cả hai tác nhân này đều được truyền tĩnh mạch với sự khác biệt trong đáp ứng và/hoặc hồ sơ độc tính.
6.1.1. Tác dụng phụ
- Giảm bạch cầu hạt trung tính – phổ biến.
- Tiêu chảy – thường gặp (sớm hoặc muộn).
- Giảm tiểu cầu.
- Thiếu máu.
- Rụng tóc.
- Buồn nôn, nôn ói.
6.1.2. Dược động học lâm sàng
Cả CPT – 11 và Topotecan đều có thể được hấp thu qua đường uống với sinh khả dụng của Topotecan là 30 – 50%; cả hai đều được phân phối rộng rãi khắp cơ thể.
Topotecan trải qua quá trình chuyển hóa không đáng kể và bị đào thải chủ yếu qua thận với bằng chứng là được bài tiết tại ống thận. Mối quan hệ tuyến tính giữa độ thanh thải creatinine và độ thanh thải của cả Topotecan toàn phần và các dạng lactone đã được chứng minh.
Bản thân CPT – 11 ở dạng không hoạt động và phải được chuyển đổi bởi carboxylesterase thành 7 – ethyl 10 – hydroxycampothecin (SN – 38) mới có tác động ức chế Topo I. Glucuronid hóa và bài tiết qua mật là cơ chế thải trừ chính của SN – 38. Thận trọng và giảm liều được khuyến cáo đối với các bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan hoặc có hội chứng Gilbert’s.
6.2. Chất ức chế Topoisomerase II
Etoposide và Teniposide tác động trên Topo II bởi các cách thức sau:
- Ức chế khả năng của enzyme loại bỏ phức hợp DNA bị phân cắt.
- Có khả năng gây độc làm đứt gãy chuỗi đôi.
- Thúc đẩy quá trình đột biến.
- Gây đứt chuỗi đôi vĩnh viễn.
- Gây ra sự tái tổ hợp bất hợp lý.
- Chết tế bào theo lập trình.
Etoposide và Teniposide kém hòa tan trong nước và được bào chế bằng một số tá dược, bao gồm polysorbate (Etoposide) hoặc Cremophor® EL (Teniposide). Etoposide có thể sử dụng bằng đường uống hoặc đường tĩnh mạch và Teniposide chỉ được sử dụng bằng đường tĩnh mạch.
Teniposide và Etoposide được sử dụng rộng rãi trong điều trị các khối u ác tính ở người lớn và trẻ em. Etoposide được sử dụng phổ biến hơn trong liệu pháp bước đầu, đặc biệt là đối với ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC – small cell lung cancer) và các u tế bào mầm.
Mô hình độc tính rất giống nhau ở cả hai tác nhân này, bao gồm giảm bạch cầu hạt trung tính, rụng tóc, viêm niêm mạc, thay đổi huyết áp và phản ứng quá mẫn. Teniposide không được cấp phép sử dụng tại Anh.
Dược động học lâm sàng
Sự hấp thu Etoposide dường như không mang tính tuyến tính với sinh khả dụng sẽ giảm với liều trên 200 mg. Cả Etoposide và Teniposide đều liên kết nặng với protein; sử dụng trên những bệnh nhân có nồng độ albumin thấp sẽ gây ra độc tính toàn thân nhiều hơn dự kiến do nồng độ thuốc ở dạng tự do (không liên kết) lớn hơn.
Cả Etoposide và Teniposide đều được chuyển hóa nhiều. Etoposide được đào thải nhanh hơn Teniposide. Mối quan hệ tuyến tính giữa độ thanh thải Etoposide toàn thân và độ thanh thải creatinine đã được mô tả trên cả bệnh nhân người lớn và trẻ em.
7. TÁC NHÂN ỨC CHẾ VI ỐNG
Các tác nhân tương tác với tubulin, thường được biết đến với tên gọi phổ biến là “chất độc trục chính” có lịch sử lâu dài trong điều trị ung thư. Chúng tác động bằng cách liên kết lên các chỗ gắn đặc hiệu của tubulin, một loại protein trùng hợp để tạo thành các vi ống của tế bào.
Bảng bên dưới tập trung vào các chất ức chế vi ống quan trọng được sử dụng trên lâm sàng. Tubulin là một mục tiêu quan trọng trong việc phát triển các thuốc kháng ung thư; một vài tác nhân chống tubulin có hoạt tính kháng ung thư đáng kể trên lâm sàng. Các Taxane (Paclitaxel và Docetaxel) là sự phát triển đáng khích lệ của hóa trị chống ung thư vào những năm 1990.
Tiến bộ gần đây quan sát thấy rằng các Taxane đã làm dấy lên sự quan tâm đến những chất ức chế vi ống tương tự hoặc những thuốc tương tác trên các vị trí khác của tubulin. Đặc biệt là các tác nhân được cải thiện về hồ sơ dược động học và/hoặc có hoạt tính trong các dòng tế bào kháng Vinca/Taxane đang được quan tâm. Một số tác nhân chống tubilin mới đang trong quá trình thử nghiệm tiền lâm sàng và các phương pháp tăng cường sự phân phối đến các tế bào của Taxane, trong khi tránh được các tác dụng phụ, đó chính là trọng tâm trong những nỗ lực phát triển thuốc.
8. ĐỀ KHÁNG THUỐC
Hầu hết các nghiên cứu cơ bản về vấn đề kháng thuốc đều có liên quan đến việc sử dụng các cặp tế bào khối u nhạy cảm và đề kháng có nguồn gốc từ cùng các dòng tế bào bố mẹ, thường là có sự liên quan với nồng độ thuốc ngày càng gia tăng trong quá trình nghiên cứu. Đây là một tình huống giả định, thường là dẫn đến sự đề kháng đáng kể, với các biến thể nồng độ vượt quá 40 – 100 lần. Chưa có sự rõ ràng rằng liệu sự đề kháng có nguồn gốc từ phòng thí nghiệm có liên quan với các loại đề kháng trên lâm sàng đã được nêu ra trước đây hay không.
8.1. Dược động học đề kháng
Khái niệm cơ bản về dược động học đề kháng là liều lượng của hóa trị có thể được đưa ra một cách an toàn là không đủ đề mang lại sự hiệu quả của nồng độ thuốc có hoạt tính tại các vị trí đích của nó. Điều này có thể do:
- Độc tính trên các cơ quan khác.
- Tăng cường độ thanh thải của thuốc.
- Rào cản vật lý giữa dòng máu và các tế bào khối u (nhiều loại khối u có vùng trung tâm vô mạch).
- Đề kháng de novo – khối u không đáp ứng mặc dù đã dùng đủ liều hóa trị.
- Đề kháng mắc phải – đáp ứng ban đầu với hóa trị, sau đó khối u trở nên không đáp ứng và phát triển trở lại.
- Sự kết hợp giữa đề kháng de novo và đề kháng mắc phải.
8.2. Sự thay đổi mục tiêu hoặc cơ chế vận chuyển
Các tế bào khối u có khả năng đột biến, do đó thuốc không được tế bào tiếp nhận hoặc sau khi được tiếp nhận thì được giải độc nhanh hơn so với bình thường. Ngoài ra, mục tiêu thực tế của thuốc có thể bị thay đổi do quá trình đột biến, nhờ vậy nó trở nên không bị ảnh hưởng bởi các hình thức tấn công của thuốc. Hoặc các cơ chế sửa chữa bình thường có trong tất cả các tế bào của động vật có vú trở nên hoạt động hơn và sửa chữa các tổn thương gây ra bởi tác nhân gây độc tế bào hiệu quả hơn, dẫn đến khả năng đề kháng toàn bộ đối với các tác nhân.
8.3. Đa kháng thuốc cổ điển
Sự kháng thuốc “cổ điển” là dạng được nghiên cứu nhiều nhất của hiện tượng này trong phòng thí nghiệm và kết quả là do sự biểu hiện quá mức của 170Da glycoprotein còn được biết đến với tên gọi P – 170 glycoprotein (Pgb). Chất này kéo dài qua bên ngoài màng tế bào và hoạt động như một máy bơm phụ thuộc vào năng lượng. Vì vậy, khi thuốc xâm nhập vào bên trong tế bào khối u bằng cách khuếch tán hoặc vận chuyển, thuốc sẽ được bắt giữ và đào thải ra môi trường ngoại bào. Điều này làm giảm nồng độ có hiệu quả của thuốc trong tế bào và cho phép tế bào biểu hiện khả năng chống lại các tác nhân.
Sự phát triển của hình thức kháng thuốc này có liên quan phổ biến nhất khi tiếp xúc với các kháng sinh chống bướu, Anthracyclines, Taxanes và Etoposide. Trên thực tế, khả năng kháng lại một trong những nhóm các tác nhân này cũng thường gia tăng sự đề kháng đối với các nhóm khác, do đó dẫn đến hiện tượng “đa kháng thuốc”.
8.4. Protein đa kháng thuốc
Protein này là một thành viên của họ các protein cũng hoạt động như một máy bơm phụ thuộc năng lượng, trong trường hợp này sẽ dẫn đến dòng chảy của thuốc hoặc sự cô lập của thuốc trong các bào quan hoặc không bào nội chất. Thành viên của họ protein này được nghiên cứu nhiều nhất là protein 190kDa có tính đặc hiệu cơ chất tương tự như Pgb nhưng thường có liên quan với khả năng yếu hơn trong việc chống lại các Taxanes. Mức độ liên quan trên lâm sàng của hình thức đề kháng này ít rõ ràng hơn bằng Pgb.
8.5. Glutathione
Glutathione là một thiol tế bào chiếm ưu thế và tham gia vào phức hợp của con đường sinh hóa có tương tác với chức năng alkyl hóa của một số tác nhân (bao gồm Cisplatin). Sự biểu hiện quá mức của glutathione trong các dòng tế bào có liên quan đến khả năng chống lại sự tấn công của các tác nhân alkyl hóa. Thêm vào đó, glutathione có thể giải độc các gốc tự do, có thể là một con đường quan trọng đối với cơ chế tác động của một số tác nhân gây độc tế bào, bao gồm Doxorubicin. Các thử nghiệm lâm sàng về sự làm giảm glutathione đã được thực hiện với các kết quả chưa đủ ý nghĩa.
8.6. Thất bại trong việc thực hiện chết tế bào theo lập trình (apoptosis)
Con đường chết tế bào cuối cùng phổ biến nhất đối với nhiều tác nhân gây độc tế bào là chết tế bào theo lập trình. Đây là một quá trình tác động diễn ra bên trong các tế bào, cũng gần giống với “sự tự sát của tế bào”. Những sự tham gia vào quá trình apoptosis là một con đường tương tác phức tạp. Trung tâm của quá trình này là P53, còn được gọi là “vệ binh của bộ gen”. Nhờ vậy, các tế bào không đi vào vào quá trình apoptosis, các tổn thương gây ra do các tác nhân gây độc tế bào có thể bị bỏ qua và quá trình phân chia tế bào vẫn được tiếp diễn. Kết quả là dẫn đến tình trạng kháng thuốc trên lâm sàng. Liệu pháp gen tiếp cận đến việc điều chỉnh sự thất bại của quá trình apoptosis này đang được tích cực nghiên cứu.
8.7. Tóm lại
Đề kháng thuốc trên lâm sàng là một vấn đề lớn trong ung thư và các cơ chế cơ bản mang tính đa yếu tố. Ở bất kỳ một bệnh nhân nào, không rõ điều gì đã đóng góp vào mỗi cơ chế này. Tuy nhiên, những lợi ích lâm sàng tiềm năng của các cơ chế ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc là rất lớn. Không còn nghi ngờ gì nữa, các cơ chế kháng thuốc sẽ được tìm ra khi chúng ta hiểu thêm được các quy tắc về chu kỳ tế bào, đời sống tế bào và chết tế bào.
NGUỒN: SỔ TAY LÂM SÀNG UNG THƯ HỌC (OXFORD) – PHIÊN BẢN THỨ 4.
BS TRẦN KIẾN BÌNH.
