ĐẠI CƯƠNG VỀ U HẮC TỐ HỆ TIÊU HÓA

TỔNG QUAN, ĐỊNH NGHĨA

U hắc tố ác tính (Malignant melanoma) là một dạng u ác tính đe dọa tính mạng bắt nguồn từ các tế bào hắc tố, được coi là dạng ung thư da có tiên lượng kém nhất. Một trong những yếu tố dẫn đến tình trạng này là xu hướng di căn đến tất cả các cơ quan của cơ thể con người [1]. Các yếu tố nguy cơ mạnh nhất của u hắc tố ác tính bao gồm tiếp xúc với tia UV, tiền sử gia đình mắc u hắc tố và tiền sử u hắc tố trước đó. Đây là loại ung thư phổ biến thứ 5 trên thế giới và được biết là có khả năng di căn đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể [2]. Đây là một trong những bệnh ung thư phổ biến có thể di căn đến hệ tiêu hóa (GI). Trong một phân tích trên 652 bệnh nhân bị u hắc tố ác tính di căn do Gupta và Brasfield thực hiện, tỷ lệ di căn trong GI được chỉ ra là: Gan chiếm 68%, hỗng và hồi tràng 58%, dạ dày 26%, đại tràng 22%, tá tràng 12%, trực tràng 5% và ống hậu môn là 1% [3].

Tuy vậy, u hắc tố hệ tiêu hóa (Gastrointestinal (GI) melanomas – GiMm) vẫn là một nhóm bệnh lý hiếm gặp. Mặc dù đã có những thông báo các trường hợp Ung thư hắc tố phát hiện duy nhất tại hệ tiêu hóa, vẫn có những tranh luận về nguồn gốc thực sự của chúng: từ hệ ruột so với một vị trí tổn thương nguyên phát ở xa, không được phát hiện, thoái triển được gọi là U hắc tố không xác định vị trí nguyên phát (melanoma of unknown primary) [4]. Hầu hết các u hắc tố hệ tiêu hóa đều di căn từ một tổn thương nguyên phát ở da, tuy nhiên, mặc dù rất hiếm, các u hắc tố GI nguyên phát đã được tìm thấy ở tất cả các vị trí của đường tiêu hóa [5]. Bài viết này chúng tôi xin điểm lại lịch sử cũng như cập nhật các kiến thức mới nhất về u hắc tố hệ tiêu hóa.

DỊCH TỂ HỌC, PHÂN LOẠI

Tỉ lệ gặp ở nam giới nhiều hơn 4 lần so với nữ giới, độ tuổi từ khoảng 20 đến 70 [6]. Di căn của u hắc tô đến ÔTH đứng thứ ba sau di căn hạch và di căn phổi, theo nghiên cứu của nhóm tác giả Mỹ có 44% đến 52% trường hợp bệnh nhân u hắc tô có kèm tổn thương này ở đường tiêu hóa [7]. Về tỷ lệ, vị trí chính của khối u ác tính thường là da và di căn trong đường tiêu hóa thường xảy ra ở gan, ruột non, đại tràng và dạ dày theo thứ tự tỷ lệ mắc bệnh giảm dần. Trên thực tế, 60% những người bị u ác tính sẽ bị di căn đường tiêu hóa vào thời điểm khám nghiệm tử thi trong khi chỉ có 1–4% tổng số bệnh nhân sẽ có các biểu hiện lâm sàng liên quan đến đường tiêu hóa trong suốt cuộc đời của họ [8, 9].

Trong số các khối u hắc tố ác tính không phải da, 20% phát sinh từ các vị trí niêm mạc và trong số này, 25% được tìm thấy trong đường tiêu hóa [10]. Căn nguyên của u hắc tố ác tính nguyên phát từ hệ tiêu hóa là không rõ ràng và có tính chất suy đoán. Một giả thuyết cho rằng khối u ác tính phát sinh từ các tế bào mào thần kinh (neural crest cells) từ thời bào thai di chuyển qua dây rôn đến hệ tiêu hóa, tồn tại trong thực quản, dạ dày, ruột non và hậu môn trực tràng. Trong ống nghiệm, những tế bào này có xu hướng phát triển thành tế bào hắc tố trưởng thành, nhưng điều này vẫn chưa được thiết lập trong cơ thể sống. Ngoài ra, ý tưởng này không giải thích được các trường hợp bệnh bắt nguồn từ đại tràng [10, 11]. Giả thuyết thứ hai, và bao trùm hơn, lập luận rằng một khiếm khuyết trong quá trình phân biệt và di cư ngoại bì khiến các tế bào hắc tố cư trú không thích hợp trong đường tiêu hóa[12, 13]. Hoặc theo giả thuyết khác rằng khốii u này có nguồn gôc từ tổ chức mô thần kinh nội tiết thuộc hệ tiêu hóa, một dạng tế bào thu nạp tiền chất amin và tách CO2 – APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation cells), tế bào này biến đổi và sinh u. Ngoài ra, Tác giả Mishima thì lại cho rằng u phát triển từ tế bào shwann phân bô trong hệ thần kinh tự động của ruột [14, 15]. Bất chấp những giả thuyết này, nguyên nhân của các khối u hắc tố ác tính nguyên phát hệ tiêu hóa vẫn còn là một bí ẩn.

U hắc tố di căn của hệ tiêu hóa là một phát hiện phổ biến sau khi khám nghiệm tử thi, tuy nhiên chẩn đoán trước đó đối với căn bệnh gây chết người này là khá hiếm [3]. Trên thực tế, chẩn đoán lâm sàng về khối u ác tính di căn hệ tiêu hóa chỉ được thực hiện trong 2% trường hợp [16]. Điều này rất có thể là do dấu hiệu biểu hiện các triệu chứng chung chung và mơ hồ dù khi đã xảy ra di căn. Các triệu chứng như vậy bao gồm buồn nôn, nôn và đau bụng [1].

CHẨN ĐOÁN

Chụp cắt lớp vi tính vẫn là phương thức hình ảnh phổ biến nhất được sử dụng để chẩn đoán các triệu chứng hệ tiêu hóa. Các hướng dẫn hiện hành của Vương quốc Anh về việc quản lý u hắc tố ác tính ở da ủng hộ việc sử dụng hình ảnh cắt lớp vi tính toàn thân làm phương pháp chẩn đoán chính được lựa chọn để chẩn đoán bệnh ở giai đoạn IV [13]. PET-CT được khuyến nghị khi có kế hoạch cắt bỏ di căn, để tìm kiếm các tổn thương di căn khác [14].

Về Giải phẩu bệnh, Tổn thương đại thể của u tại ông tiêu hóa biểu hiện ở 2 dạng chính[6]:

• Loại tổn thương dạng nhiều mảng loét hoặc lồi vào lòng ruột gây đau, chảy máu hoặc thủng ruột.
• Loại thứ hai phổ biến hơn là tổn thương dạng polyp và là nguyên nhân chính gây lồng ruột

Vi thể: Sinh thiết tổn thương cho thấy khôi u gồm các tế bào với hạt nhân to và các hạt nhân nổi bật. Rất ít trong sô các tế bào này có nhân giông như các tế bào nhẫn mà là dấu hiệu của ung thư biểu mô.

HMMD: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Dương tính mạnh với Vimentin, S-100, HMB45 (Human Melanoma Black 45) và Melan-A. Phản ứng khu trú đôi với CD138 và tỉ lệ tăng sinh cao 45% với Ki-67 [20].

Về giai đoạn bệnh, Ung thư hắc tố có thể được chia thành năm giai đoạn, từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IV, trong đó bệnh nhân mắc bệnh từ giai đoạn II đến IV có nhiều khả năng phát triển thành bệnh di căn [2]. Theo phân loại của AJCC (American Joint Committee on Cancer) lần thứ 7, tiêu chí phân loại T bao gồm độ dày của khối u (được đo chính xác đến 0,01 mm) và sự hiện diện hoặc không có vết loét trên tất cả các phân loại phụ; chỉ số nhân chia (mitoses) như một biến phân đôi (<1 so với ≥ 1 phân chia / mm2) trong các tiêu chuẩn của T1. Tuy nhiên, dựa trên tính phi thực tế của việc đo độ dày khối u chính xác đến 0,01 mm, đặc biệt là đối với khối u có độ dày > 1 mm, trong phân loại lần thứ 8, AJCC khuyến cáo rằng độ dày khối u được ghi lại chính xác đến 0,1 mm và đã cung cấp một cách làm tròn chính thức lược đồ để chuẩn hóa cách tiếp cận[15].

Trong hệ thống phân giai đoạn phiên bản thứ 8, phân loại N phản ánh số lượng và mức độ của các hạch khu vực liên quan đến khối u và mức độ di căn khu vực không phải hạch.

Về phân loại di căn xa (M), vị trí di căn xa vẫn là thành phần chính của loại M (Bảng 2). Các định nghĩa phân loại M đều dựa trên vị trí của bệnh di căn xa và mức độ lactate dehydrogenase (LDH) trong huyết thanh. Như vậy, bệnh nhân có di căn di căn hệ tiêu hóa sẽ được phân loại vào nhóm M1c, tương ứng với giai đoạn IV theo phân loại của AJCC lần thứ 8 (Bảng 3).

ĐIỀU TRỊ, TIÊN LƯỢNG

Phẫu thuật cắt bỏ, ở dạng di căn hạn chế tại ruột non hoặc đại tràng, mang lại cho bệnh nhân cả lợi ích về triệu chứng và khả năng sống sót. Ngay cả khi không cắt bỏ được hoàn toàn, điều trị phẫu thuật có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện so với bệnh di căn không được cắt bỏ [16]. Một nghiên cứu lý hệ thốngvà phân tích tổng hợp (systematic review and meta-analysis) cũng đã cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống không bệnh và sống sót tổng thể đối với liệu pháp IFN-alpha [17]. Tuy nhiên, sự không đồng nhất của liều lượng thuốc và chế phẩm kết hợp với sự không nhất quán trong kết quả của các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên riêng lẻ, đã dẫn đến việc IFN-alpha không được sử dụng như một phương pháp điều trị tiêu chuẩn trong thực hành lâm sàng của Vương quốc Anh[14]. Ipilimumab [18, 19] và Vemurafenib [20] là các liệu pháp miễn dịch hiện đang được đánh giá bởi NICE. Tuy nhiên, không có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nào nghiên cứu hiệu quả của các chế phẩm này trên nhóm u hắc tố di căn hệ tiêu hóa hoặc lợi ích sống sót so với phẫu thuật [14].

Không có tiêu chuẩn chuẩn hóa để quản lý phẫu thuật với các di căn hệ tiêu hóa của u hắc tố ác tính. Người ta đã chứng minh rằng việc cắt bỏ ruột non có lợi trong việc điều trị tai biến trong ổ bụng có thể xảy ra ở bệnh giai đoạn IV. Tuy nhiên, việc cắt bỏ di căn hệ tiêu hóa ở những bệnh nhân ít có triệu chứng hoặc không có triệu chứng với các di căn không thể cắt bỏ ở nơi khác, là điều gây tranh cãi hơn. Do đó, quyết định phẫu thuật phụ thuộc vào các bệnh đồng mắc và di căn ngoài hệ tiêu hóa. Tuy nhiên, cắt bỏ ruột non, ngay cả với phương pháp mở, là một phẫu thuật có tỷ lệ mắc biến chứng tương đối thấp.

Về tiên lượng, nhìn chung, bệnh nhân ung thư hắc tố giai đoạn IV trước đây có tiên lượng xấu với thời gian sống trung bình từ thời điểm chẩn đoán giai đoạn IV ban đầu là 6–7,5 tháng và thời gian sống thêm 5 năm là <10% [21]. Gần đây, các nghiên cứu trước đây đã xác minh rằng việc cắt bỏ di căn hệ tiêu hóa có mang lại lợi thế sống sót [22, 23]. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm trong nghiên cứu của Patel, K. và cộng sự là 26,9%, phù hợp với các báo cáo từ Hoa Kỳ (21%) và Úc (27 %) [14]. Con số này cao hơn so với báo cáo ở những nơi khác trong các nghiên cứu từ Mỹ (9%) [24] và Ba Lan (17%) [25]. Nghiên cứu của Patel, K. và cộng sự cũng chứng minh sự khác biệt đáng kể về tiên lượng sống khi có hoặc không có di căn ngoài hệ tiêu hóa tại thời điểm phẫu thuật. Một lần nữa, điều này phù hợp với kết quả của các nhóm khác [22, 26].

KẾT LUẬN

Như vậy. U ác tính di căn hệ tiêu hóa có tiên lượng xấu, nhưng có những lựa chọn điều trị mới đáng kể để giảm nhẹ nếu được phát hiện sớm. Đã có nhiều bằng chứng về thời gian sống sót lâu dài ở những bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ do di căn hệ tiêu hóa hoặc ngoài tiêu hóa có hoặc không phải tái phát. Do đó, chúng tôi tin rằng di căn hệ tiêu hóa có hoặc không phải tái phát không nên được coi là một chống chỉ định của phẫu thuật thêm. Bằng cách này, hy vọng cuối cùng là nâng cao chất lượng và kỳ vọng cuộc sống của bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.       Syed HR, Shekar S, Aravantagi A: Melanoma and the Gastrointestinal (GI) Tract: Maintaining a High Index of Suspicion. Cureus 2021, 13(2):e13408.

2.       Gershenwald JE, Scolyer RA: Melanoma Staging: American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th Edition and Beyond. Annals of surgical oncology 2018, 25(8):2105-2110.

3.       Dasgupta T, Brasfield R: METASTATIC MELANOMA. A CLINICOPATHOLOGICAL STUDY. Cancer 1964, 17:1323-1339.

4.       Simons M, Ferreira J, Meunier R, Moss S: Primary versus Metastatic Gastrointestinal Melanoma: A Rare Case and Review of Current Literature. Case Reports in Gastrointestinal Medicine 2016, 2016:2306180.

5.       Blecker D, Abraham S, Furth EE, Kochman ML: Melanoma in The Gastrointestinal Tract. Official journal of the American College of Gastroenterology | ACG 1999, 94(12).

6.       Berger AC, Buell JF, Venzon D, Baker AR, Libutti SK: Management of symptomatic malignant melanoma of the gastrointestinal tract. Annals of surgical oncology 1999, 6(2):155-160.

7.       Sandru A, Voinea S, Panaitescu E, Blidaru A: Survival rates of patients with metastatic malignant melanoma. Journal of medicine and life 2014, 7(4):572-576.

8.       Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V: Primary mucosal melanomas: a comprehensive review. International journal of clinical and experimental pathology 2012, 5(8):739.

9.       Patel JK, Didolkar MS, Pickren JW, Moore RH: Metastatic pattern of malignant melanoma: A study of 216 autopsy cases. The American Journal of Surgery 1978, 135(6):807-810.

10.     Kottschade LA, Grotz TE, Dronca RS, Salomao DR, Pulido JS, Wasif N, Jakub JW, Bagaria SP, Kumar R, Kaur JS et al: Rare Presentations of Primary Melanoma and Special Populations: A Systematic Review. American Journal of Clinical Oncology 2014, 37(6).

11.      Khalid U, Saleem T, Imam AM, Khan MR: Pathogenesis, diagnosis and management of primary melanoma of the colon. World Journal of Surgical Oncology 2011, 9(1):14.

12.     Li WX, Wei Y, Jiang Y, Liu YL, Ren L, Zhong YS, Ye LC, Zhu DX, Niu WX, Qin XY et al: Primary colonic melanoma presenting as ileocecal intussusception: case report and literature review. World J Gastroenterol 2014, 20(28):9626-9630.

13.     Avital S, Romaguera RL, Sands L, Marchetti F, Hellinger MD: Primary malignant melanoma of the right colon. The American Surgeon 2004, 70(7):649.

14.     Shin JY, Park IS, Bang BW, Kim HK, Shin YW, Kwon KS: A Case of Primary Small Bowel Melanoma Diagnosed by Single-Balloon Enteroscopy. Clinical endoscopy 2017, 50(4):395-399.

15.     Spiridakis KG, Polichronaki EE, Sfakianakis EE, Flamourakis ME, Margetousakis TH, Xekalou AS, Lianeris GK, Giannikaki ES, Christodoulakis MS: Primary small bowel melanoma. A case report and a review of the literature. Il Giornale di chirurgia 2015, 36(3):128-132.

16.     Benedeto-Stojanov D, Nagorni A, Živković V, Milanović J, Stojanov D: Metastatic melanoma of the stomach and the duodenum. Archive of Oncology 2006, 14(1-2):60-61.

17.     Marsden J, Newton-Bishop J, Burrows L, Cook M, Corrie P, Cox N, Gore M, Lorigan P, MacKie R, Nathan P: Revised UK guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery 2010, 63(9):1401-1419.

18.     Patel K, Ward ST, Packer T, Brown S, Marsden J, Thomson M, Ismail T: Malignant melanoma of the gastro-intestinal tract: A case series. International Journal of Surgery 2014, 12(5):523-527.

19.     Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, Ross MI, Lazar AJ, Faries MB, Kirkwood JM, McArthur GA et al: Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA: a cancer journal for clinicians 2017, 67(6):472-492.

20.     Muthusamy R, Mehta S, Venus A, Rangarajan B: Primary malignant melanoma of the gastroesophageal junction with plasmacytoid features and reactivity to cd138: A case report and review. Medical Journal of Dr DY Patil University 2017, 10(6):585-588.

21.     Berger AC, Buell JF, Venzon D, Baker AR, Libutti SK: Management of symptomatic malignant melanoma of the gastrointestinal tract. Annals of surgical oncology 1999, 6(2):155-160.

22.     Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D: Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute 2010, 102(7):493-501.

23.     Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S, Weber J, Garbe C, Lebbe C, Baurain J-F, Testori A, Grob J-J: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. New England Journal of Medicine 2011, 364(26):2517-2526.

24.     Hodi FS, O’day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine 2010, 363(8):711-723.

25.     Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dummer R, Garbe C, Testori A, Maio M: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. New England Journal of Medicine 2011, 364(26):2507-2516.

26.     Unger JM, Flaherty LE, Liu PY, Albain KS, Sondak VK: Gender and other survival predictors in patients with metastatic melanoma on Southwest Oncology Group trials. Cancer 2001, 91(6):1148-1155.

27.     Sanki A, Scolyer R, Thompson J: Surgery for melanoma metastases of the gastrointestinal tract: indications and results. European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2009, 35(3):313-319.

28.     Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, Ross MI, Guinee VF, Balch CM: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World journal of surgery 2001, 25(6):750-758.

29.     Caputy GG, Donohue JH, Goellner JR, Weaver AL: Metastatic melanoma of the gastrointestinal tract: results of surgical management. Archives of Surgery 1991, 126(11):1353-1358.

30.     Szynglarewicz B, Ekiert M, Forgacz J, Halon A, Skalik R, Matkowski R: The role of surgery in the treatment of colorectal metastases from primary skin melanoma. Colorectal Disease 2012, 14(6):e305-e311.

31.     Ollila DW, Essner R, Wanek LA, Morton DL: Surgical resection for melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Archives of surgery 1996, 131(9):975-980.