ĐIỂM MẶT CÁC NHÓM THUỐC HÓA TRỊ – PHẦN 2

4. CÁC CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA

Các chất chống chuyển hóa can thiệp vào quá trình chuyển hóa axit nucleic của tế bào bình thường; chúng tác động đặc hiệu vào pha S (hình bên dưới). Nhóm này bao gồm một số tác nhân gây độc tế bào được chỉ định rộng rãi nhất, những hướng dẫn sử dụng không có giới hạn trong điều trị các khối u ác tính.

4.1. Thuốc kháng Folates

Để hiểu được tác động của các tác nhân chống chuyển hóa đòi hỏi phải có kiến thức về sinh hóa học của folate. Men tổng hợp thymidylate (TS – thymidylate synthase) hoạt động như một bước có giới hạn về tốc độ trong quá trình tổng hợp thymidylate, giúp chuyển đổi dUMP (2’ – deoxyuridine 5’ – triphosphate) thành dTTP (2’ – deoxythymidine 5’ – triphosphate) bằng cách chuyển nhóm methyl từ CH­₂ – FH₄. Việc cung cấp lại lượng folate bị giảm này được duy trì bởi men dihydrofolate reductase (DHFR).

4.2. Methotrexate (MTX)

Được sử dụng rộng rãi trong nhiều bệnh lý ung thư, MTX thường được chỉ định trong ung thư vú, sarcôm xương, ung thư đường tiêu hóa và ung thư nguyên bào nuôi.

Dược động học

MTX được hấp thu tốt qua đường uống với liều dưới 25 mg/m² da nhưng thường được dùng bằng đường tĩnh mạch, ngoại trừ trong các phác đồ duy trì và điều trị các bệnh lý mô liên kết lành tính. Một phần được chuyển hóa ở gan thành dạng thuốc có hoạt tính 7 – OH – MTX và khoảng 10% lượng thuốc được đào thải qua đường mật. Việc điều chỉnh liều thường không cần thiết khi chức năng gan bị rối loạn. Hiệu ứng thứ ba xảy ra có ý nghĩa khi có sự hiện diện của dịch (cổ trướng, tràn dịch màng phổi) và có thể làm gia tăng độc tính do giảm độ thanh thải của thuốc. Sự bài tiết MTX cũng có thể bị ức chế bởi probenecid, penicillin (và cephalosporin) và các chất kháng viêm không steroid.

Độc tính thường gặp bao gồm viêm niêm mạc, suy tủy và độc tính trên thận.

4.3. Thuốc ức chế tổng hợp Thymidylate

Các tác nhân mới đã được phát triển nhằm ức chế trực tiếp TS (đối nghịch với các chất ức chế gián tiếp, ví dụ như Fluorouracil và MTX) và tương tác với vị trí liên kết folate của TS.

Raltitrexed gây ức chế kéo dài TS bằng cách tăng cường khả năng lưu giữ trong tế bào nhờ vào sự đa hợp của phân tử mẹ. Sau khi được truyền vào tĩnh mạch, thuốc sẽ trải qua ba pha đào thải, ban đầu sẽ giảm một cách nhanh chóng, nhưng sẽ kéo dài vào pha cuối; 50% lượng thuốc được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi. Thuốc có hiệu lực trong ung thư vú và ung thư đại – trực tràng, với các độc tính bao gồm suy tủy, tiêu chảy và viêm tai giữa. Thuốc đã không được cấp phép trong nhiều trường hợp bởi vì các độc tính nghiêm trọng không thể dự đoán trước được.  

• MTX: Các chất độc tế bào (MTX, methotrexate; 5 – FU, fluorouracil; các chất ức chế TS bao gồm Raltitrexed).
• dTTP: Các chất chuyển hóa bình thường.
• x: Sự ức chế enzym.
• DHPD: Enzym (TS, tổng hợp thymidylate; DHPD, dihydropyrimidine dehydrogenase; DHFR, dihydrofolate reductase).

4.4. Fluoropyrimidines

Các thuốc này được kích hoạt nội bào và các sản phẩm của chúng làm ức chế tổng hợp pyrimidine.

4.5. Fluorouracil

Đây là một tác nhân được chỉ định rộng rãi, có hoạt tính trong ung thư vú, ung thư đường tiêu hóa và ung thư đầu mặt cổ. Thuốc được chuyển hóa thành FdUMP (5 – fluoro – 2 – deoxyuridine – 5 –monophosphate) khi có sự hiện diện của CH₂ – FH₄, tạo thành một phức hợp ổn định làm ức chế TS. Thuốc cũng ức chế tổng hợp RNA và tiền ribosome xử lý RNA.

Dược động học

Fluorouracil được dùng bằng đường tĩnh mạch, cả dạng truyền nhanh và dạng truyền kéo dài. Thuốc có thời gian bán thải ban đầu ngắn, với độ thanh thải đáng kể ở gan, thận và phổi. Các chất chuyển hóa tích cực (ví dụ 5dUMP và FUTP) có dược động học rất thay đổi.

Độc tính của Fluorouracil bao gồm suy tủy và đặc biệt là với lịch trình kéo dài sẽ gây viêm niêm mạc miệng và tiêu chảy. Truyền kéo dài sẽ khắc phục được tình trạng thanh thải nhanh ban đầu, sẽ gây tác dụng phụ tối thiểu trên tủy xương. Thay vào đó, xảy ra tình trạng độc tính trên da, được gọi là hội chứng bàn tay – bàn chân. Độc tính thần kinh và tim mạch cũng có thể xuất hiện.

4.6. Các dạng thuốc Fluorouracil

4.6.1. Uftoral^® (tegafur với uracil)

Tác động thông qua đường uống, đây là một hỗn hợp bao gồm tegafur được kết hợp với uracil với tỉ lệ là 1:4. Tác nhân này được cấp phép và sử dụng ở nhiều quốc gia, trừ Hoa Kỳ. Thuốc đã cho thấy hoạt tính trong ung thư đại – trực tràng và các ung thư đường tiêu hóa khác.

4.6.2. Capecitabine

Đây là một tiền chất có hoạt tính thông qua đường uống của Fluorouracil. Thuốc được ưu tiên kích hoạt trong khối u và mô gan và có khả năng thay thế cho Fluorouracil dạng truyền kéo dài liên tục. Thuốc đã được chứng minh là có hoạt tính trong khá nhiều loại ung thư và đã được cấp phép cho ung thư vú và ung thư đường tiêu hóa. Việc phát triển thêm cùng với các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành nhằm cố gắng thay thế loại thuốc này cho Fluorouracil trong các tình huống lâm sàng khác.

4.6.3. 2 – fluoro – 2’ – deoxyuridine (floxuridine)

Thông qua đường tĩnh mạch, tác nhân này có thể được chuyển hóa thành cả Fluorouracil và trực tiếp thành FdUMP, về mặt lý thuyết sẽ đem lại hiệu quả cao hơn. Ứng dụng lâm sàng của thuốc phần lớn là được giới hạn trong truyền động mạch gan. Thuốc không được cấp phép để sử dụng tại Anh.

4.6.4. Điều biến Fluorouracil

Một số tác nhân đã được kết hợp với Fluorouracil để tăng hiệu quả hoặc chỉ số điều trị (TI – therapeutic index) của nó.

Sự kết hợp giữa Fluorouracil và axit folinic (FA) là phương pháp điều trị chính trong ung thư đại tràng. FA được truyền tĩnh mạch trước hoặc đồng thời với Fluorouracil. Bằng cách gia tăng sự cung cấp CH₂ – FH₄, FA sẽ làm tăng cường quá trình tương tác giữa Fluorouracil và TS. Mặc dù có nhiều độc tính hơn, nhưng phác đồ kết hợp này đạt tỉ lệ đáp ứng cao hơn trong ung thư đại – trực tràng tiến triển so với Fluorouracil đơn chất.

4.7. Chất kháng Purines

Các chất tương tự purine đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh bạch cầu và làm thuốc ức chế miễn dịch (azathioprine) và kháng vi rút (aciclovir, ganciclovir).

Pemetrexed là một chất ức chế TS mới, cũng như kháng DHFR và glycinamide ribonucleotide formyl transferase (GARFT). Thuốc đã được cấp phép trong điều trị u trung biểu mô (Mesothelioma) và NSCLC. Độc tính của thuốc được giảm bớt khi dùng đồng thời với các chất bổ sung B12 và folate. 6 – mercaptopurine (6 – MP) và 6 – thioguanine (6 – TG) đều ức chế quá trình tổng hợp purine bằng các phân tử nhỏ và các sản phẩm nucleotide của chúng được hợp nhất vào DNA. Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) tạo ra các monophosphate ức chế giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp purine và sau đó chuyển đổi thành các triphosphate được kết hợp vào DNA, dẫn tới đứt gãy. Có tác dụng hiệp đồng với MTX, do 5 – phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) tích tụ, tạo điều kiện cho quá trình phosphoryl hóa bởi HGPRT. Sự phát triển của kháng thuốc do thiếu hụt HGPRT và giảm ái lực với cơ chất. Sự biến đổi của sinh khả dụng đường uống có thể góp phần gây ra một số thất bại trong điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp tính ở trẻ em (ALL – acute lymphoblastic leukaemia).

Cả hai loại thuốc đều có thời gian bán thải ngắn và được chuyển hóa chủ yếu – sự khác biệt quan trọng là 6 – MP là chất nền cho xanthine oxidase và cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời với allopurinol. Có sự thâm nhập vào dịch não tủy kém, nhưng nếu không thì các tác nhân này đều bị phân tán.

Độc tính chính là gây ức chế tủy, tuy nhiên 6 – MP cũng có thể gây độc cho gan. Buồn nôn, nôn ói và viêm niêm mạc cũng có thể xảy ra, phổ biến hơn với 6 – MP. Ung thư hệ huyết học là bệnh lý được ứng dụng nhiều nhất – 6 – MP được sử dụng để điều trị duy trì cho ALL và 6 – TG được sử dụng cho điều trị cảm ứng và duy trì trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML – acute myeloid leukaemia).

4.8. Chất tương tự Cytosine

4.8.1. Cytarabine (cytosine arabinoside, ara – C)

Cytarabine được vận chuyển tích cực và chất chuyển hóa của nó ara – CTP được kết hợp vào DNA, gây ức chế quá trình tổng hợp DNA polymerase và có thể cả phospholipid. Không giống như Gemcitabine, không gắn thêm các nucleotide bình thường, do đó DNA hư hại này nhạy với việc được sửa chữa.

Cytarabine có hoạt tính trong NHL (non – Hodgkin lymphoma) và AML, nhưng đối với các khối u đặc thì không. Các hợp chất đã khử được bài tiết qua thận và do có độ thanh thải nhanh nên Cytarabine có hiệu quả cao hơn khi được truyền tĩnh mạch liên tục. Tác dụng ngoại ý bao gồm nôn mửa, rụng tóc và ức chế tủy.

Thuốc cũng có thể gây ra “hội chứng ara – C” với sốt, đau cơ, phát ban, viêm kết mạc và viêm khớp. Hiếm hơn có thể gây tổn thương phổi và tụy.

4.8.2. Gemcitabine (2,2 – difluorodeoxycytidine, dF – CTP)

Chất tương tự flo hóa này có tính thẩm thấu qua màng tốt hơn và có ái lực với deoxycytidine kinase tốt hơn Cytarabine. Sự lưu giữ bên trong tế bào được kéo dài, một phần được tự cường, trong đó các biphosphate và triphosphate tạo điều kiện cho sự phosphoryl hóa của hợp chất mẹ, cũng như ức chế sự dị hóa của nó.

Chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc dF – CTP được kết hợp vào DNA, chỉ theo sau bởi một nucleotide bình thường, kết quả là bảo vệ DNA khỏi các enzyme sửa chữa (“masked termination”). Đó có thể là sự bão hòa của dF – CTP góp phần vào sự lệ thuộc lịch trình lâm sàng của Gemcitabine, thường được truyền tĩnh mạch với mỗi 3 tuần.

Tác dụng phụ bao gồm các triệu chứng giả cúm, viêm nhiễm, phù ngoại vi, suy tủy và có thể gây độc cho thận.

Có một số bằng chứng về tác động hiệp đồng với Cisplatin, mức độ dường như phụ thuộc vào lịch trình. Gemcitabine có hoạt tính trong nhiều loại ung thư – đáng chú ý nhất là ung thư biểu mô tuyến tụy, nó là một trong số rất ít các thuốc có lợi ích sống còn khiêm tốn.

4.9. Chất tương tự Adenosine

Ba chất tương tự adenosine đã được đưa vào thực hành lâm sàng, có hoạt tính trong NHL grad thấp, Waldenström’s macroglobulinemia (bệnh đại phân tử globulin) và bệnh bạch cầu lymphô mạn (CLL – chronic lymphocytic leukaemia). Tất cả đều có tác dụng tương tự và tương tác với enzyme adenosine deaminase (ADA), sự thiếu hụt chất này gây ra sự suy giảm miễn dịch kết hợp trầm trọng. Độc tính gây suy tủy, đặc biệt tác động lên các bế bào lymphocyte, bao gồm suy giảm nồng độ CD3 và CD4 và giảm hoạt động của tế bào diệt tự nhiên (NK – natural killer).

4.9.1. Fludarabine

Kháng ADA, thuốc đặc biệt hữu ích trong điều trị CLL. Thuốc được vận chuyển tích cực vào trong tế bào và phương thức hoạt động của nó là hệ quả của quá trình phosphoryl hóa, sau đó thuốc được gắn kết vào DNA và có thể vào RNA và thậm chí có thể gây ức chế Topo II. Có thể gây thiếu máu tán huyết.

4.9.2. Pentostatin (2’ – deoxycoformycin)

Có ái lực rất cao với ADA và phức hợp được tạo ra ổn định trong 24 giờ, hậu quả dẫn đến ức chế enzyme. Chỉ định chính của thuốc là điều trị bệnh bạch cầu tế bào tóc. Được vận chuyển tích cực vào bên trong tế bào và kết hợp với DNA và cũng tạo ra chất ức chế deoxyadenosine triphosphate (dATP). Thuốc ức chế cả sự tổng hợp và sửa chữa DNA.

4.9.3. Cladribine (2 – chlorodeoxyadenosine)

Kháng ADA, được phosphoryl hóa và gắn kết với DNA, thuốc được chỉ định trong bệnh bạch cầu tế bào tóc.

4.10. Hydroxycarbamide

Tác nhân đường uống này ức chế ribonucleotide reductase, làm giảm sự sẵn có của tất cả các deoxynucleotide. Thuốc qua được hàng rào máu não và được sử dụng trong rối loạn tăng sinh tủy. Độc tính bao gồm suy tủy, nhiễm trùng tiêu hóa và đôi khi tăng sắc tố da.

5. CISPLATIN VÀ CÁC DẪN XUẤT

Cisplatin là một trong những thuốc kháng ung thư tích cực nhất được sử dụng trên lâm sàng, với phổ hiệu lực chống bướu rất rộng. Với hồ sơ độc tính đáng kể của thuốc, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để phát triển các chất tương tự nhằm làm giảm độc tính, tăng hiệu quả hoặc cả hai.

5.1. Carboplatin

Một số lượng lớn các chất tương tự đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng nhưng chỉ có Carboplatin nổi lên như một ứng viên ứng dụng trên lâm sàng khả thi.

Vẫn còn có nhiều sự tranh cãi về mức độ tương đương lâm sàng giữa Cisplatin và Carboplatin; có một số tình huống, chẳng hạn như trong u tế bào mầm, Cisplatin vẫn là tác nhân được chọn lựa. Tuy nhiên trong hầu hết các trường hợp, Carboplatin vẫn được sử dụng thay thế cho Cisplatin.

5.1.1. Tác dụng phụ

• Đáng kể:
  • Giảm tiểu cầu, tệ hơn ở ngày thứ 14.
  • Giảm bạch cầu, tệ hơn ở ngày thứ 14.
• Ít có ý nghĩa:
  • Thận.
  • Thần kinh.
  • Tai.
  • Buồn nôn và nôn ói – thỉnh thoảng.
  • Rụng tóc – không có/nhẹ.
  • Rối loạn thị giác – hiếm.
  • Dị ứng – khoảng 2%.

5.1.2. Liều lượng

Ban đầu, liều lượng Carboplatin được tính dựa trên diện tích bề mặt cơ thể, điều này dẫn đến mức độ nặng của độc tính giảm tiểu cầu với một số bệnh nhân cần phải truyền tiểu cầu. Hiện nay, liều lượng tính dựa trên dược động học đã được chấp thuận như là một tiêu chuẩn.

Dược động học đơn giản của Carboplatin với độ thanh thải hầu như chỉ phụ thuộc vào chuyển hóa của thận, đã cho một công thức tính liều lượng thuốc. Liều lượng cần thiết để đạt được diện tích dưới đường cong đặc trưng (AUC – area under the curve) có thể được tính trên từng bệnh nhân riêng lẻ. Công thức được sử dụng rộng rãi nhất là:

Dose ≈ H x (GFR + 25)

Trong đó:

• Dose là tổng liều tính bằng mg được truyền cho bệnh nhân.
• H là AUC mong muốn tính bằng mg/ml.mm. AUC điển hình là từ 4 đến 7, tùy thuộc vào tần suất sử dụng, điều trị trước đó và các loại thuốc được sử dụng kết hợp.
• GFR (glomerular filtration rate) là tốc độ lọc cầu thận của bệnh nhân (ml/phút), không điều chỉnh đối với diện tích bề mặt (lý tưởng là nên đo bằng phương pháp đồng vị chẳng hạn như độ thanh thải ⁵¹CrEDTA, nhưng đo cẩn thận độ thanh thải của creatinine trong nước tiểu 24 giờ cũng có thể chấp nhận được).

5.1.3. Tác động

Carboplatin có thể được coi là chất thay thế ít độc tính hơn cho Cisplatin và được chỉ định trong các tình huống tương tự. Bệnh nhân kháng Cisplatin cũng sẽ kháng Carboplatin và ngược lại. Tuy nhiên, sự gia tăng mức độ giảm tiểu cầu khi dùng Carboplatin có thể là một bất lợi trong một số trường hợp kết hợp thuốc, trong khi sự giảm độc tính trên hệ huyết học có thể là một lợi thế đối với những thuốc khác. Hơn nữa, mức độ độc tính thấp ngoài hệ tạo huyết  làm cho Carboplatin thích hợp để đưa vào các phác đồ hóa trị liều cao với ghép tủy xương hoặc ghép tế bào gốc.

5.1.4. Tương tác dược động học

Không giống như Cisplatin, Carboplatin không ảnh hưởng đến men cytochrome P450 ở gan và tương tác dược động học với các thuốc khác dường như hiếm.

5.1.5. Tóm lại

Carboplatin có những ưu thế hơn so với Cisplatin về tính dễ sử dụng và độc tính ngoài hệ tạo huyết, mặc dù tỉ lệ giảm tiểu cầu cao hơn có thể là vấn đề trong một số trường hợp. Thuốc có thể được thay thế cho Cisplatin, nhưng các dữ liệu hiện tại vẫn ủng hộ cho việc nên sử dụng Cisplatin trong điều trị u quái của tinh hoàn. Không giống như Cisplatin, Carboplatin có thể được sử dụng trong các phác đồ liều cao. Nói chung, Carboplatin nên được tính liều dựa trên cơ sở dược động học.

5.2. Cisplatin

5.2.1. Cơ chế tác động

Cisplatin gắn kết trực tiếp với DNA, ức chế sự tổng hợp bằng cách thay đổi tiêu bản DNA thông qua sự hình thành các liên kết chéo trong và giữa các chuỗi.

Các liên kết chéo này được tạo ra bởi một phức hợp thủy phân hoạt động như một tác nhân alkyl hóa đa chức năng. Tác dụng độc tế bào của Cisplatin không phụ thuộc vào chu kỳ tế bào và tác động hiệp đồng giữa Cisplatin với các chất chống chuyển hóa đã được chứng minh cả trong ống nghiệm và các thử nghiệm lâm sàng. Cơ chế đằng sau tác động cộng hợp này chưa được giải thích đầy đủ; giả thuyết phổ biến nhất cho rằng điều này là do sự cố xảy ra trong quá trình sửa chữa DNA.

5.2.2. Tác dụng không mong muốn

Cisplatin có tính gây nôn cao. Thuốc gây độc tính trên thận phụ thuộc vào liều lượng; thuốc cũng có thể gây độc tính thần kinh ngoại vi và độc tính trên tai, có thể gây ù tai và điếc tai ở tần số cao. Cisplatin ít độc đối với bạch cầu và tiểu cầu nhưng lại có khuynh hướng gây thiếu máu.

5.2.3. Liều lượng

Cisplatin được sử dụng với nhiều liều lượng khác nhau. Giới hạn liều tiêu chuẩn là 100 mg/m² da duy nhất hàng ngày; liều cao hơn được áp dụng trong các thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt là khi kết hợp với các chất bảo vệ thần kinh. Lịch trình luân phiên chẳng hạn như truyền tĩnh mạch 5 lần mỗi ngày với liều 20 mg/m² da được ưa chuộng trong điều trị u quái.

Sự thanh thải ban đầu của Cisplatin xảy ra một cách nhanh chóng, sau đó giảm chậm hơn do có sự liên kết với các protein huyết tương. Thời gian thanh thải sẽ kéo dài ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Không giống như Carboplatin, không có bằng chứng rõ ràng về mối quan hệ giữa dược lực học/dược động học với Cisplatin; chính vì thế, liều lượng thường được tính dựa trên diện tích bề mặt cơ thể theo kinh nghiệm.

5.2.4. Chỉ định lâm sàng

Cisplatin là một bước tiến lớn trong điều trị ung thư tinh hoàn. Ở các bệnh nhân di căn xa, các liệu pháp kết hợp dựa trên Cisplatin dẫn đến đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng hơn 80% với phần lớn trong số này đạt được sống còn lâu dài. Cisplatin cũng là thành phần điều trị chính trong ung thư buồng trứng, các khối u đường sinh dục và các ung thư biểu mô gai khác, đặc biệt là ung thư vùng đầu mặt cổ và ung thư biểu mô phế quản không phải tế bào nhỏ.

Kết hợp Cisplatin với các tác nhân gây độc tế bào khác là phổ biến và được sử dụng trong nhiều loại u đặc và các khối u ở trẻ em.

5.3. Oxaliplatin

Oxaliplatin là chất tương tự Platinum khác với Carboplatin và Cisplatin cả về biểu hiện hóa học và cơ chế tác động. Trong ống nghiệm, Oxaliplatin có phổ hoạt động rộng với sự khác biệt rõ rệt với phổ của Cisplatin hoặc Carboplatin. Trong thực hành lâm sàng, thuốc được sử dụng rộng rãi trong ung thư đại – trực tràng, cả trong điều trị hỗ trợ và điều trị khi bệnh tiến xa. Thuốc có hoạt tính phổ rộng và cũng được sử dụng trong nhiều loại ung thư khác như ung thư đường tiêu hóa trên. Thật không may, liều tích lũy của thuốc bị hạn chế bởi sự phát triển của bệnh lý thần kinh ngoại vi đặc trưng, trong hầu hết các trường hợp đều có thể hồi phục được khi ngừng thuốc.

Liều lượng

Có hai phác đồ thường được sử dụng phổ biến:

• 85 mg/m² da mỗi 2 tuần truyền tĩnh mạch trong 2 – 6 giờ.
• 130 mg/m² da trong khoảng thời gian tương tự, lặp lại sau mỗi 3 tuần.

Tuy nhiên, tồn tại rất nhiều các nghiên cứu sử dụng đa dạng liều lượng trong các phác đồ khác nhau, bao gồm được điều chế truyền tĩnh mạch theo trình tự cùng với Fluorouracil.

NGUỒN: SỔ TAY LÂM SÀNG UNG THƯ HỌC (OXFORD) – PHIÊN BẢN THỨ 4.

BS TRẦN KIẾN BÌNH.