CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ U THẦN KINH NỘI TIẾT DI CĂN GAN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khối tân sản thần kinh nội tiết (Neuroendocrine neoplasms – NENs) là những tổ chức tân sản có nguồn gốc từ hệ thống tế bào thần kinh nội tiết, có thể lành tính hoặc ác tính [1]. Dựa về độ ác tính, NENs được chia làm 2 nhóm: U thần kinh nội tiết (neuroendocrine tumors – NETs) và ung thư thần kinh nội tiết (neuroendocrine carcinomas – NECs). Theo vị trí nguyên phát, chiếm tỷ lệ cao nhất là NENs hệ tiêu hóa (62%) [2].

Bên cạnh hạch bạch huyết, gan là vị trí di căn chủ yếu của NENs, đặc biệt là NENs hệ tiêu hóa [3]. Theo số liệu của SEER (the Surveillance, Epidemiology and End Results), tỷ lệ NENs phát hiện di căn gan tại thời điểm chẩn đoán là 27%, tuy nhiên nhiều nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ này cao hơn, dao động từ 46-93% tùy theo từng nghiên cứu [4]. Khuynh hướng di căn gan khác nhau tùy theo vị trí u nguyên phát. Tỷ lệ di căn gan đối với tụy dao động từ 28.3 đến 77%, với ruột non dao động từ 67 đến 91% [5], [6], tuy nhiên lại khá hiếm gặp đối với các vị trí khác như dạ dày, ruột thừa và trực tràng [7]. Bên cạnh đó, tỷ lệ di căn gan còn phụ thuộc với mức độ biệt hóa mô học và mức độ nhân chia. Hầu hết bệnh nhân có hội chứng carcinoid trên lâm sàng đều được phát hiện có di căn xa, tuy nhiên 90% u tiết insulin chỉ khu trú tại chỗ [5]. 50% nhóm bệnh nhân NECs hay NETs kém biệt hóa (G3) có di căn di căn xa tại thời điểm chẩn đoán, trong đó tỷ lệ này đối với nhóm G1 – G2 chỉ là 30% [8].

Di căn gan, đặc biệt là di căn gan đa ổ là một trong những yếu tố tiên lượng tồi, cùng với các yếu tố khác như hàm lượng Hormone trong máu cao và bệnh lý gan tiến triển [4]. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm của nhóm bệnh nhân này dao động 0 -20% theo các nghiên cứu [9], [10], [11]. Với NENs đại trực tràng, tỷ lệ sống sau 5 năm dao động từ 75 đến 88% đối với nhóm bệnh còn khu trú tại chỗ, nhưng chỉ đạt 30% với nhóm có di căn gan [12], [13]. Với u tiết gastrin, 95% bệnh nhân không có di căn gan tại thời điểm chẩn đoán còn sống sau 20 năm, trong khi đó tỷ lệ sống sau 10 năm với nhóm có di căn gan chỉ đạt 15% [14]. Điều đó đặt ra nhu cầu cần có một chiến lược điều trị cụ thể đối với nhóm bệnh lý này, nhằm cải thiển triệu chứng đồng thời nâng cao tiên lượng sống cho bệnh nhân.

Bài viết này chúng tôi xin đưa ra chiến lược điều trị dựa trên các nghiên cứu tổng quan mới được công bố gần đây.

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

Vị trí di căn hay gặp nhất của u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa là gan. Trong sô những trường hợp có di căn gan, 56% khối u nguyên phát nằm tại ruột non [15]. Hầu hết các trường hợp có di căn đa ổ ở cả 2 thùy gan, với tổng thể tích gan bệnh từ 10 đến 19% [16]. Di căn gan trong u thần kinh nội tiết chia thành 3 typ: typ I (Di căn đơn ổ), typ II (Di căn đa ổ khu trú), và typ III (Di căn đa ổ lan tỏa). Typ I có thể điều trị bằng phẫu thuật, còn typ II và III có thể áp dụng nhiều phương pháp khác nhau [17]. Harring TR và cộng sự đã liệt kê các phương pháp điều trị có thể áp dụng đối với di căn gan, trong đó chia làm 3 nhóm chính: nhóm phẫu thuật, nhóm các phương pháp phá hủy u tại chỗ và nhóm các phương pháp điều trị toàn thân (Hình 1)

Phẫu thuật

Phẫu thuật cắt gan: được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tiên dành cho các di căn gan grade G1, G2 và không có di căn tại những vị trí khác [18]. Các nguyên cứu đều chỉ ra rằng cắt gan trong u thần kinh nội tiết là phương pháp an toàn, có tác dụng kiểm soát triệu chứng và kéo dài thời gian sống. Một nghiên cứu tiến hành trên 38 bệnh nhân có di căn duy nhất tại gan cho kết quả những bệnh nhân có cắt gan có tỷ sống sau 5 năm cao hơn nhóm không được phẫu thuật cắt gan (73% so với 29%) [19]. Những nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ sống sau 5 năm và 10 năm cắt gan đạt lần lượt là 60 – 70% và 35 – 42%, đồng thời phẫu thuật giúp kiểm soát triệu chứng trên tất cả các trường hợp bệnh. Một nghiên cứu đơn trung tâm lớn trên 939 bệnh nhân u thần kinh nội tiết di căn gan cho thấy bệnh nhân phẫu thuật cắt gan có thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn so với  nhóm sử dụng phương pháp nút mạch bằng hóa chất (160 tháng so với 66 tháng) [20]. Cắt gan không theo giải phẫu có tỷ lệ tái phát cao hơn so với cắt gan theo giải phẫu, nhưng không làm thay đổi thời gian sống thêm toàn bộ [21].

Phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư (Surgical cytoreduction): Với những di căn gan không có khả năng cắt bỏ, phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư có được xem xét [18]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 120 bệnh nhân (79 bệnh nhân với khối u hệ tiêu hóa hoặc không rõ vị trí u nguyên phát) cho thấy phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư giúp kéo dài thời gian sống không triệu chứng (35±22 tháng so với 22±13.6 tháng, p<0.001) cũng như thời gian sống thêm toàn bộ (50±27.6 tháng so với 32±18.9 tháng, p<0.001) so với phương pháp nút mạch bằng hóa chất [22]. Nghiên cứu Scott A.T và cộng sự chỉ ra rằng hiệu quả của phương pháp này đạt được nếu lấy được ít nhất 70% số lượng tế bào ung thư [21]. Mức độ di căn tại gan cũng như ngoài gan là những tiêu chuẩn để đánh giá khả năng thực hiện phương pháp này [23].

Ghép gan: thường được áp dụng cho những trường hợp di căn gan không thể cắt bỏ, đồng thời không xuất hiện di căn không thể cắt bỏ ở những vị trí khác [18]. Dưới 1% bệnh nhân có di căn gan thỏa mãn điều kiện ghép gan [24]. Do chưa có nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, nên theo khuyến cáo của ENET, ghép gan chỉ nên xem xét thực hiện cho những bệnh nhân có triệu chứng của hội chứng Carcinoid hoặc không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác [25].

Phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát: Cắt bỏ khối u nguyên phát vẫn đóng vai trò quan trọng trong u thần kinh nội tiết đã có di căn gan. Hai nghiên cứu của Tierney J.F và Lewis A. cùng các cộng sự cho kết quả cắt bỏ khối u nghiên phát giúp kéo dài thời gian sống ở tất cả các giai đoạn bệnh (HR:0.38-0.66, p<0.01) kể cả khi không thể loại bỏ các tổn thương di căn [26], [27].

Các phương pháp khác

Các liệu pháp điều trị tại chỗ (Liver-directed therapy):

Các liệu pháp sử dụng nhiệt đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị u thần kinh nội tiết di căn gan như đốt sóng cao tần, bên cạnh đó còn có laser và phương pháp cắt lạnh [28]. Các phương pháp này có đặc điểm chung là đều cần nội soi hướng dẫn hoặc dưới các phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, PET/CT) [29], [30]. Một nghiên cứu trên 63 bệnh nhân với u thần kinh nội tiết di căn gan cho thấy kỹ thuật đốt sóng cao tần qua nội soi cho thấy hiệu quả giảm đau hệ thống (70% bệnh nhân đạt giảm đau đáng kể hoặc hết đau hoàn toàn), mặc dù vậy không thấy sự khác biệt về thời gian sống còn [31].

• Phương pháp phẫu tích điện – Dao Nano (Irreversible Electroporation Technology – Nanoknife)

Đây là một công nghệ phẫu tích không dùng nhiệt  sử dụng xung điện áp cao, năng lượng thấp để kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình [32]. Ưu điểm của phương pháp này là bảo tồn được các cấu trúc ống collage (như mạch máu và hệ thống đướng mật) và tránh được hiệu ứng tản nhiệt (Heat sink effect) [33]. Một nghiên cứu gần đây của Niessen C. và cộng sự trên 67 bệnh nhân có tổn thương ác tính tại gan (3 trong số đó là u thần kinh nội tiết di căn gan) cho thấy tỷ lệ không tiến triển tại chỗ của phương pháp này sau 3, 6 và 12 tháng lần lượt là 87.4%, 79.8% và 74.8%. Mặc dù vậy, tỷ lệ biến chứng chung (như tụ máu hoặc áp-xe gan) lên tới 27.5% [34]. Vì vậy, phương pháp này cần được nghiên cứu nhiều hơn trong tương lai.

• Các kỹ thuật can thiệp qua đường động mạch (The intra-arterial therapies – IATs)

Đây là nhóm kỹ thuật cũng đang được nghiên cứu ứng dụng trong nhóm bệnh lý này khi xuất hiện di căn gan. Mục tiêu của các phương pháp này nút chọn lọc các nhánh động mạch gan cấp máu cho khối u. Trong số những phương pháp này có thể kể đến kỹ thuật nút động mạch gan bằng hợp chất gây tắc mạch, nút hóa chất động mạch gan, và xạ trị trong chọn lọc qua đường động mạch bằng Yttrium-90. Một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả của các phương pháp này với các trường hợp di căn gan do u thần kinh nội tiết [35], [36], [37]. Với những trường hợp di căn lớn (>25% thể tích gan), một nghiên cứu đa trung tâm trên 753 bệnh nhân cho thấy lợi ích của các phương pháp IAT là lớn hơn so với phẫu thuật [38]. Tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng cấp độ 1 nào để so sánh hiệu quả của IATs so với phẫu thuật trên cơ sở tiên lượng sống và chất lượng cuộc sống [39].

Các phương pháp điều trị toàn thân

• Hóa trị thông thường:

U thần kinh nội tiết giai đoạn tiến triển (xấm lấn khu vực và di căn) thường không còn khả năng điều trị khỏi, các thuốc gây độc tế bào có thể sử dụng để kiểm soát bệnh tùy theo phân loại mô bệnh học của khối u. Các thuốc có thể sử dụng bao gồm nhóm Alkyl (streptozocin, dacarbazine và temozolomide), nhóm ức chế chuyển hóa tế bào (5-fluorouracil và capecitabine) và nhóm anthracycline (doxorubicin và epirubicin). Nhiều thử nghiệm lấm sàng pha II và III nhằm đánh giá hiệu quả của việc sử dụng đơn độc cũng như kết hợp các nhóm thuốc nêu trên. Các nghiên cứu cũ hướng tới đánh giả hiệu quả của việc sử dụng streptozocin đơn độc với việc kết hợp với 5-fluorouracil hoặc doxorubicin, kết quả cho thấy việc sử dụng phối hợp làm tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm trung vị [40]. Một nghiên cứu pha II/III gần đây của Sun W. và cộng sự so sánh kết quả điều trị giữa phác đồ 5-fluorouracil kết hợp với doxycycline hoặc streptozocin, kết quả cho thấy phác đồ 5-fluorouracil kết hợp với streptozocin làm tăng thời gian sống thêm so với phác đồ còn lại [41]. Thêm vào đó, một thử nghiệm lâm sàng pha II so sánh giữa capecitabine đường uống, một tiền chất của 5-fluorouracil so với 5-fluorouracil đường tĩnh mạch, cho thấy kết quả điều trị tương tự nhưng tác dụng phụ ít hơn đáng kể (chủ yếu là tiêu chảy và mệt mỏi) [42]. Irinotecan/cisplatin (IP) và etoposide/cisplatin (EP) là những phác đồ hóa chất thông dụng nhất đối với u thần kinh nội tiết giai đoạn tiến triển [43]. Một số nghiên cứu cho thấy capecitabine kết hợp với temozolomide (CAPTEM) [44], bevacizumab [45] 5-fluorouracil [46] và streptozotocin [47] hoàn toàn có thể áp dụng với những trường hợp u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa không còn khả năng cắt bỏ. Mặc dù vậy, với mức độ bằng chứng trên, việc sử dụng hóa chất vẫn còn nhiều tranh cãi, chủ yếu do những độc tính của các phác đồ này gây ra nếu được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, đây vẫn là những lựa chọn đáng cân nhắc cho những bệnh nhân phù hợp [48].

• Đồng phân Somatostatin (Somatostatin analogs – SSA):

Bên cạnh vai trò ngăn cản sự bài tiết của các hoạt chất sinh học, SSA là thuốc điều trị đầu tay nhằm kìm hãm sự phát triển của khối u. Thử nghiệm PROMID cho thấy Octreotide giải phóng chậm (Octreotide LAR) liều 30 mg tiêm bắp 1 tháng 1 lần có tác dụng kìm hãm sự phát triển của khối u trên những bệnh nhân u thần kinh nội tiết đoạn ruột giữa thế G1 biệt hóa cao đã di căn. Thời gian sống thêm không bệnh trung vị trên nhớm có dùng Octreotide LAR so với nhóm giả dược là 14.3 tháng so với 6 tháng (p=0.000072) [49]. Tuy nhiên nghiên cứu gần đây của Rinke A. và cộng sự cho thấy không có sự khác biệt về lợi ích sống thêm dài hạn trên bệnh nhân sử dụng Octreotide LAR so với nhớm giả dược  [50]. Thử nghiệm lâm sàng CLARINET so sánh Lancreotide dạng hỗn dịch giải phóng chậm với liều 120 mg so với giả dược trên bệnh nhân giai đoạn tiến triển, không chức năng, thụ thể Somatostatin dương tính typ G1 và G2 (Ki-67<10%) u thần kinh nội tiết tụy-ống tiêu hóa, kết quả cho thấy Lancreotide cho thời gian sống thêm không bệnh trung vị cao hơn có ý nghĩa [51].

• Liệu pháp sử dụng phân tử Peptide gắn đồng vụ phóng xạ (Peptide receptor radionuclide therapy):

Liệu pháp này sử dụng các đồng phân SSA làm các phân tử mang đồng vị phóng xạ phân ra tia ß. Các đồng phân SSA gắn đồng vị phóng xạ sẽ gắn vào các receptor đặc hiệu trên bề mặt các tế bào u thần kinh nội tiết, từ đó từ đó giải phóng ra các tia phóng xạ tiêu diệt tế bào ung thư [52]. Như vậy, kết quả đáp ứng phụ thuộc vào mức độ biểu hiện của receptor Somastatin trên bề mặt tế bào ung thư. Một số hợp chất SSA có gắn đồng vị phóng xạ đã và đang được nghiên cứu , bao gồm ¹¹¹In-DTPA, ⁹⁰Y-DOTATOC và ¹⁷⁷Lu-DOTATATE [53]. Thử nghiệm lâm sàng NET-TER-1 cho thấy với bệnh nhân u thần kinh nội tiết ruột giữa giai đoạn muộn, tiến triển, thụ thể SSA dương tính thì ¹⁷⁷Lu-DOTATATE với phác đồ octreotide phân giải chậm làm tăng thời gian sống thêm không bệnh so với việc tăng liều octreotide giải phóng chậm đơn thuần, với thời điểm nghiên cứu cut-off ở 20 tháng (65.2% so với 10.8%). Tuy nhiên, các tác dụng phụ như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bach cầu lympho được quan sát thấy ở nhóm sử dụng ¹⁷⁷Lu-DOTATATE [54].

• Các phương pháp điều trị đích:

Everolimus là chất ức chế thụ thể rapamycin trên động vật có vú (the mammalian target of rapamycin – mTOR), một yếu tố kích thích trong chu kỳ tế bào và chuyển hóa. Thử nghiệm lâm sàng RADIANT-4 cho thấy everolimus làm tăng có ý nghĩa thời gian sống thêm không bệnh trên nhóm u thần kinh nội tiết giai đoạn tiến triển, không chức năng, biệt hóa cao của phổi và hệ tiêu hóa (11 so với 3.9 tháng, p<0.00001) [55]. Mặc dù everolimus có một số nguy cơ gây nên những tác dụng phụ nguy hiểm, chất lượng cuộc sống là hoàn toàn chấp nhận được so với nhóm giả dược, hơn nữa, hoạt tính của everolimus không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các loại thuốc SSA trước đó [56], [57].

Yếu tố tăng sinh biểu mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor – VEGF) và yếu tố kích thích phân chia tiểu cầu (plateletderived growth factor – PDGF) thường gặp trong u thần kinh nội tiết, đặc biệt là nhóm u ruột giữa [58]. Bevacizumab là chất ức chế VEGF, được thử nghiệm trong nghiên cứu BETTER cho thấy tính an toàn và hiệu quả tiềm năng trên nhóm u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa biệt hóa cao giai đoạn tiến triển, di căn [59]. Sunitinib là một TKI (tyrosine kinase inhibitor) có vai trò ức chế các chất tạo mạch thường xuất hiện trong nhóm u thần kinh nội tiết có tăng sinh mạch. Với u thần kinh nội tiết tuyến tụy biệt hóa cao giai đoạn tiến triển, Sunitinib làm tăng thời gian sống thêm không bệnh so với nhóm giả dược (11 so với 5 tháng, p<0.001) [60], [61]. Tuy nhiên giá thành của phương pháp điều trị này vẫn là một vấn đề lớn.

• Interferon-α:

Interferon-α hay INF-α được coi là phương pháp điều trị cuối cùng dành cho những trường hợp bệnh giai đoạn muộn, tiến triển [62]. Một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên trên 65 bệnh nhân u thần kinh nội tiết đoạn ruột giữa đã được phẫu thuật hoặc nút hóa chất động mạch gan cho thấy không có sự khác biệt về sống còn giữa 2 nhóm điều trị bằng Octreotide đơn thuần so với nhóm kết hợp Octreotide với INF-α. Mặc dù vậy, INF-α làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển của khối u (HR: 0.28; Độ tin cậy 95% [95% CI]: 0.16-0.45) [63].

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

Như đã đề cập ở phần trên, di căn gan của NENs cũng như nhiều nhóm bệnh ung thư khác, có thể chia thành 3 typ: typ I (Di căn đơn ổ), typ II (Di căn đa ổ khu trú), và typ III (Di căn đa ổ lan tỏa). Cũng như đã đề cập ở phần trên, có rất nhiều phương pháp điều trị có thể được sử dụng. Vậy, trường hợp nào cần sử dụng phương pháp nào? Với vai trò của một phẫu thuật viên, trường hợp nào phẫu thuật được đặt lên đầu tiên, trường hợp nào cần phối hợp hóa chất hay các phương pháp phá hủy u tại chỗ khác, và chiến lược phẫu thuật cụ thể là gì? Những câu hỏi này đặt ra nhu cầu cần có các phác đồ điều trị cụ thể đối với nhóm bệnh lý này.

Gần đây, Andrea Frilling và cộng sự đã tổng kết các nghiên cứu phân tích tổng quan được công bố mới nhất, nhằm đưa ra một cách tổng quát các chỉ định điều trị, dựa theo phân độ biệt hóa (Grading), typ di căn và tình trạng di căn ngoài gan và tính chất u nguyên phát (Hình 2). Theo đó, phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu đối với NENs di căn gan có độ biệt hóa cao (G1 – 2), với NECs hay NETs biệt hóa thấp (G3), điều trị toàn thân là phương pháp được lựa chọn. Hầu hết di căn gan của NENs thuộc typ 3, vì thế chỉ có 20 – 30% bệnh nhân là ứng viên phẫu thuật tại thời điểm chẩn đoán [7].

Một khuyến cáo khác Hiệp hôi nghiên cứu U thần kinh nội tiết Châu Âu (European Neuroendocrine Tumor Society – ENETS) nhấn mạnh vào nhóm NENs biệt hóa cao (G1 – 2), không có di căn ngoài gan, đây là nhóm còn khả năng khả năng điều trị triệt căn (diện cắt đạt R0/R1) (Hình 3). Trong nhóm này, chỉ có di căn typ 1 và 2 là còn khả năng phẫu thuật cắt u, với typ 3, trong một số trường hợp có thể cân nhắc khả năng ghép gan. Với nhóm di căn gan typ 2, một số trường hợp di căn phức tạp, ở cả hai thùy, không có khả năng cắt bỏ ngay thì đầu, có thể lựa chọn phương pháp nút tĩnh mạch cửa phải nhằm phì đại gan trái trước khi cắt, hoặc phương pháp phẫu thuật cắt gan hai thì [64], [65]. Ngoài ra, các trường hợp này có thể áp dụng phương pháp cắt gan giảm thiểu tế bào ung thư (CRR – cytoreductive resection) [7]. Với sự ra đời của ngày càng nhiều các phương pháp phá hủy u tại chỗ, với hiệu quả ngày càng cao cùng tỷ lệ biến chứng, tổn thương vùng gan lành ngày càng giảm, việc kết hợp các phương pháp này với phẫu thuật cũng đã được thực hiện và cho kết quả rất khả quan. ENETs khuyến cáo có thể sử dụng liệu pháp cắt thùy gan bằng bức xạ với các hạt vi cầu phóng xạ 90Y (Radiation lobectomy with 90Y-radiolabeled microspheres) nhằm kiểm soát khối u tại chỗ, đồng thời cũng có tác dụng phì đại phần thể tích gan còn lại với những bệnh nhân có khối di căn lớn ở thùy gan phải cũng có di căn nhỏ ở thùy gan trái [66].

Nhóm bệnh nhân có di căn gan không có khả năng cắt bỏ có thể là ứng viên cho phương pháp điều trị bằng ghép gan. Tuy nhiên, để có thể trở thành ứng viên cho phương pháp này, bệnh nhân cần đáp ứng nhiều tiêu chuẩn khác. Năm 2007, một nhóm các nhà nghiên cứu đã đưa ra một nhóm tiêu chuẩn ghép gan cho bệnh nhân u thần kinh nội tiết có di căn gan, với một số bổ sung năm 2016 [67]. Tại Hoa Kỳ, hướng dẫn của Mạng lưới hiến và phân phối tạng Quốc gia (Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing – OPTN/UNOS) thường được sử dụng, dựa trên tiêu chuẩn Milan [68]:

• Nhóm tiêu chuẩn chung với tiêu chuẩn Milan:

1. Độ biệt hóa G1 – G2
2. U nguyên phát hệ tiêu hóa nằm trong hệ thống cửa
3. Phẫu thuật cắt u nguyên phát và ngoài gan không có tái phát trong ít nhất 6 tháng
4. Thể tích di căn nhỏ hơn 50% thể tích gan
5. Người nhận < 60 tuổi

• Các tiêu chuẩn bổ sung:

1. Di căn gan không thể cắt bỏ
2. Mang tính chất của u thần kinh nội tiết trên chẩn đoán hình ảnh
3. Không có di căn tại các vị trí khác trên chụp PET
4. Không có di căn ngoài gan trong ít nhất 3 tháng
5. Di căn hạch âm tính trên chụp PET trong ít nhất 6 tháng.
6. Khi phát hiện di căn ngoài gan, cần loại bỏ khỏi danh sách chờ ghép.

KẾT LUẬN

Tóm lại, di căn gan trong u thần kinh nội tiết là bệnh cảnh khá thường gặp, đặc biệt với u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa. Đây là một trong những yếu tố làm xấu đi tiên lượng cho bệnh nhân. Hiện tại, đã có rất nhiều phương pháp điều trị đối với nhóm bệnh lý này, tuy nhiên phẫu thuật vẫn là phương pháp duy nhất giúp điều trị triệt căn. Hiểu được chỉ định và áp dụng đúng vào thực tế lâm sàng cho bệnh nhân là nhiệm vụ của một phẫu thuật viên, để không làm mất cơ hội điều trị triệt căn, với mục tiêu cuối cùng là giúp cải thiện chất cuộc sống cũng như tiên lượng sống thêm cho bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.       Wang R., Zheng-Pywell R., Chen H.A., et al. (2019). Management of Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes, 12.

2.       Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., et al. (2017). Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia, 19(12), 991–1002.

3.       Saeed A., Buell J.F., and Kandil E. (2013). Surgical treatment of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors. Ann Transl Med, 1(1).

4.       Harring T.R., Nguyen N.T.N., Goss J.A., et al. (2011). Treatment of Liver Metastases in Patients with Neuroendocrine Tumors: A Comprehensive Review. International Journal of Hepatology, 2011, 154541.

5.       Pavel M., Baudin E., Couvelard A., et al. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology, 95(2), 157–176.

6.       Panzuto F., Nasoni S., Falconi M., et al. (2005). Prognostic factors and survival in endocrine tumor patients: comparison between gastrointestinal and pancreatic localization. Endocrine-Related Cancer, 12(4), 1083–1092.

7.       Frilling A. and Clift A.K. (2015). Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer, 121(8), 1172–1186.

8.       Yao J.C., Hassan M., Phan A., et al. (2008). One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol, 26(18), 3063–3072.

9.       Frilling A., Sotiropoulos G.C., Li J., et al. (2010). Multimodal management of neuroendocrine liver metastases. HPB (Oxford), 12(6), 361–379.

10.     Mayo S.C., de Jong M.C., Bloomston M., et al. (2011). Surgery versus intra-arterial therapy for neuroendocrine liver metastasis: a multicenter international analysis. Ann Surg Oncol, 18(13), 3657–3665.

11.     Madoff D.C., Gupta S., Ahrar K., et al. (2006). Update on the management of neuroendocrine hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol, 17(8), 1235–1249; quiz 1250.

12.     Modlin I.M., Lye K.D., and Kidd M. (2003). A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer, 97(4), 934–959.

13.     Soga J. (1998). Statistical evaluation of 2001 carcinoid cases with metastases, collected from literature: a comparative study between ordinary carcinoids and atypical varieties.J Exp Clin Cancer Res, 17(1), 3–12.

14.     Norton J.A. and Jensen R.T. (2004). Resolved and Unresolved Controversies in the Surgical Management of Patients With Zollinger-Ellison Syndrome. Ann Surg, 240(5), 757–773.

15.     Riihimäki M., Hemminki A., Sundquist K., et al. (2016). The epidemiology of metastases in neuroendocrine tumors. Int J Cancer, 139(12), 2679–2686.

16.     Maxwell J.E., Sherman S.K., O’Dorisio T.M., et al. (2016). Liver-directed surgery of neuroendocrine metastases: What is the optimal strategy?. Surgery, 159(1), 320–333.

17.     Chan M.Y., Ma K.W., and Chan A. (2018). Surgical management of neuroendocrine tumor-associated liver metastases: a review. Gland Surg, 7(1), 28–35.

18.     Frilling A., Modlin I.M., Kidd M., et al. (2014). Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol, 15(1), e8-21.

19.     Chen H., Hardacre J.M., Uzar A., et al. (1998). Isolated liver metastases from neuroendocrine tumors: does resection prolong survival?. J Am Coll Surg, 187(1), 88–92; discussion 92-93.

20.     Fairweather M., Swanson R., Wang J., et al. (2017). Management of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases: Long-Term Outcomes and Prognostic Factors from a Large Prospective Database. Ann Surg Oncol, 24(8), 2319–2325.

21.     Sham J.G., Ejaz A., Gage M.M., et al. (2019). The Impact of Extent of Liver Resection Among Patients with Neuroendocrine Liver Metastasis: an International Multi-institutional Study. J Gastrointest Surg, 23(3), 484–491.

22.     Osborne D.A., Zervos E.E., Strosberg J., et al. (2006). Improved outcome with cytoreduction versus embolization for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors. Ann Surg Oncol, 13(4), 572–581.

23.     Bertani E., Falconi M., Grana C., et al. (2015). Small intestinal neuroendocrine tumors with liver metastases and resection of the primary: Prognostic factors for decision making. Int J Surg, 20, 58–64.

24.     Ierardi A.M., Biondetti P., Padovano B., et al. (2018). Intra-caval Percutaneous Radiofrequency Ablation for a Neuroendocrine Tumor (NET) Metastasis in Transplanted Liver. Cardiovasc Intervent Radiol, 41(12), 1962–1967.

25.     Pavel M., O’Toole D., Costa F., et al. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology, 103(2), 172–185.

26.     Tierney J.F., Chivukula S.V., Wang X., et al. (2019). Resection of primary tumor may prolong survival in metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Surgery, 165(3), 644–651.

27.     Lewis A., Raoof M., Ituarte P.H.G., et al. (2019). Resection of the Primary Gastrointestinal Neuroendocrine Tumor Improves Survival With or Without Liver Treatment. Ann Surg, 270(6), 1131–1137.

28.     Soule E., Bagherpour A., and Matteo J. (2017). Freezing Fort Knox: Mesenteric Carcinoid Cryoablation. Gastrointest Tumors, 4(1–2), 53–60.

29.     Perälä J., Klemola R., Kallio R., et al. (2014). MRI-guided laser ablation of neuroendocrine tumor hepatic metastases. Acta Radiol Short Rep, 3(1).

30.     Cazzato R.L., Garnon J., Ramamurthy N., et al. (2016). 18F-FDOPA PET/CT-Guided Radiofrequency Ablation of Liver Metastases from Neuroendocrine Tumours: Technical Note on a Preliminary Experience. Cardiovasc Intervent Radiol, 39(9), 1315–1321.

31.     Mazzaglia P.J., Berber E., Milas M., et al. (2007). Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery, 142(1), 10–19.

32.     Narayanan G. (2015). Irreversible Electroporation. Semin Intervent Radiol, 32(4), 349–355.

33.     Mafeld S., Wong J.J., Kibriya N., et al. (2019). Percutaneous Irreversible Electroporation (IRE) of Hepatic Malignancy: A Bi-institutional Analysis of Safety and Outcomes. Cardiovasc Intervent Radiol, 42(4), 577–583.

34.     Niessen C., Beyer L.P., Pregler B., et al. (2016). Percutaneous Ablation of Hepatic Tumors Using Irreversible Electroporation: A Prospective Safety and Midterm Efficacy Study in 34 Patients. J Vasc Interv Radiol, 27(4), 480–486.

35.     Gaur S.K., Friese J.L., Sadow C.A., et al. (2011). Hepatic arterial chemoembolization using drug-eluting beads in gastrointestinal neuroendocrine tumor metastatic to the liver. Cardiovasc Intervent Radiol, 34(3), 566–572.

36.     Fiore F., Del Prete M., Franco R., et al. (2014). Transarterial embolization (TAE) is equally effective and slightly safer than transarterial chemoembolization (TACE) to manage liver metastases in neuroendocrine tumors. Endocrine, 47(1), 177–182.

37.     Zener R., Yoon H., Ziv E., et al. (2019). Outcomes After Transarterial Embolization of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases Using Spherical Particles of Different Sizes. Cardiovasc Intervent Radiol, 42(4), 569–576.

38.     Mayo S.C., de Jong M.C., Bloomston M., et al. (2011). Surgery versus intra-arterial therapy for neuroendocrine liver metastasis: a multicenter international analysis. Ann Surg Oncol, 18(13), 3657–3665.

39.     Kennedy A., Bester L., Salem R., et al. (2015). Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference. HPB (Oxford), 17(1), 29–37.

40.     Okusaka T., Ueno H., Morizane C., et al. (2015). Cytotoxic chemotherapy for pancreatic neuroendocrine tumors. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 22(8), 628–633.

41.     Sun W., Lipsitz S., Catalano P., et al. (2005). Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281. J Clin Oncol, 23(22), 4897–4904.

42.     Medley L., Morel A.N., Farrugia D., et al. (2011). Phase II study of single agent capecitabine in the treatment of metastatic non-pancreatic neuroendocrine tumours. Br J Cancer, 104(7), 1067–1070.

43.     Yamaguchi T., Machida N., Morizane C., et al. (2014). Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for advanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system. Cancer Sci, 105(9), 1176–1181.

44.     Lu Y., Zhao Z., Wang J., et al. (2018). Safety and efficacy of combining capecitabine and temozolomide (CAPTEM) to treat advanced neuroendocrine neoplasms: A meta-analysis. Medicine (Baltimore), 97(41), e12784.

45.     Welin S., Sorbye H., Sebjornsen S., et al. (2011). Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer, 117(20), 4617–4622.

46.     Ribeiro M.J.M., Alonso T., Gajate P., et al. (2018). Huge recurrent gastric neuroendocrine tumor: a second-line chemotherapeutic dilemma. Autops Case Rep, 8(1), e2018005.

47.     Dahan L., Bonnetain F., Rougier P., et al. (2009). Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors: FNCLCC-FFCD 9710. Endocr Relat Cancer, 16(4), 1351–1361.

48.     Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B., et al. (2015). Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw, 13(1), 78–108.

49.     Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., et al. (2009). Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol, 27(28), 4656–4663.

50.     Rinke A., Wittenberg M., Schade-Brittinger C., et al. (2017). Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival. Neuroendocrinology, 104(1), 26–32.

51.     Caplin M.E., Pavel M., Ćwikła J.B., et al. (2014). Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New England Journal of Medicine, 371(3), 224–233.

52.     Severi S., Grassi I., Nicolini S., et al. (2017). Peptide receptor radionuclide therapy in the management of gastrointestinal neuroendocrine tumors: efficacy profile, safety, and quality of life. Onco Targets Ther, 10, 551–557.

53.     Kwekkeboom D.J., Krenning E.P., Lebtahi R., et al. (2009). ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. Neuroendocrinology, 90(2), 220–226.

54.     Strosberg J., El-Haddad G., Wolin E., et al. (2017). Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. New England Journal of Medicine, 376(2), 125–135.

55.     Yao J.C., Fazio N., Singh S., et al. (2016). Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet, 387(10022), 968–977.

56.     Pavel M.E., Singh S., Strosberg J.R., et al. (2017). Health-related quality of life for everolimus versus placebo in patients with advanced, non-functional, well-differentiated gastrointestinal or lung neuroendocrine tumours (RADIANT-4): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 18(10), 1411–1422.

57.     Anthony L.B., Pavel M.E., Hainsworth J.D., et al. (2015). Impact of Previous Somatostatin Analogue Use on the Activity of Everolimus in Patients with Advanced Neuroendocrine Tumors: Analysis from the Phase III RADIANT-2 Trial. Neuroendocrinology, 102(1–2), 18–25.

58.     Terris B., Scoazec J.Y., Rubbia L., et al. (1998). Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumours. Histopathology, 32(2), 133–138.

59.     Mitry E., Walter T., Baudin E., et al. (2014). Bevacizumab plus capecitabine in patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine tumors of the gastro-intestinal (GI-NETs) tract (BETTER trial)–a phase II non-randomised trial. Eur J Cancer, 50(18), 3107–3115.

60.     Wiedmann M.W. and Mössner J. (2012). Safety and efficacy of sunitinib in patients with unresectable pancreatic neuroendocrine tumors. Clin Med Insights Oncol, 6, 381–393.

61.     Kulke M.H., Lenz H.-J., Meropol N.J., et al. (2008). Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol, 26(20), 3403–3410.

62.     Strosberg J.R., Halfdanarson T.R., Bellizzi A.M., et al. (2017). The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas, 46(6), 707–714.

63.     Kölby L., Persson G., Franzén S., et al. (2003). Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg, 90(6), 687–693.

64.     Schnitzbauer A.A., Lang S.A., Goessmann H., et al. (2012). Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg, 255(3), 405–414.

65.     Kianmanesh R., Sauvanet A., Hentic O., et al. (2008). Two-step surgery for synchronous bilobar liver metastases from digestive endocrine tumors: a safe approach for radical resection. Ann Surg, 247(4), 659–665.

66.     Vouche M., Lewandowski R.J., Atassi R., et al. (2013). Radiation lobectomy: time-dependent analysis of future liver remnant volume in unresectable liver cancer as a bridge to resection. J Hepatol, 59(5), 1029–1036.

67.     Kim J., Zimmerman M.A., and Hong J.C. (2020). Liver transplantation in the treatment of unresectable hepatic metastasis from neuroendocrine tumors. J Gastrointest Oncol, 11(3), 601–608.

68. OPTN/UNOS Liver and Intestinal Organ Transplantation Committee. Briefing Paper: Liver Review Board Guidance Documents. 2017. Available online: https://optn.transplant.hrsa.gov/media/2175/liver_boardreport_guidance_201706.pdf/2175/liver_boardreport_guidance_201706.pdf