GLUCAGONOMA- Chẩn đoán và điều trị || Phần 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U tiết Glucagon hay Glucagonoma là những khối u thuộc dạng u thần kịnh nội tiết tuyến tụy tiết Glucagon [1]. Hội chứng Glucagonoma là nhóm triệu chứng gây ra bởi sự tăng tiết quá mức Glucagon của khối đối với cơ thể, đây là một dạng của hội chứng Carcinoid kinh điển [2], [3].

Ca bệnh đầu tiên được ghi nhận bởi Becker năm 1942, bệnh nhân nữ 45 tuổi với các triệu chứng viêm da lan tỏa, gầy sút cân, viêm lưỡi, kém dung nạp đường huyết kèm theo tăng sản đảo tụy trên sinh thiết [4]. Đến năm 1966, McGavran và cộng sự mới tập hợp thành một nhóm triệu chứng kinh điển, bao gồm tình trạng tăng đường huyết trung bình, viêm da kèm tăng cao nồng độ Glucagon máu liên quan đến khối tăng sinh đảo tụy nguồn gốc từ tế bào Alpha [5]. Từ đố đến nay, đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới được thực hiện về nhóm bệnh lý này, từ đó làm sáng tỏ hơn về mặt cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán cũng như các phương pháp điều trị.

TỔNG QUAN VỀ U TIẾT GLUCAGON (GLUCAGONOMA)

Nhắc lại sinh lý bệnh học

Glucagon là một Polypeptide đơn chuỗi cấu tạo bởi 29 acid amin, được phân tách từ một peptide tiền thân sau khi giải phóng. Các tế bào Alpha đảo tụy là nơi sản xuất chủ yếu của Glucagon, để đáp ứng với tình trạng hạ đường huyết, acid amin, peptide ức chế của dạ dày (gastric inhibitory peptide – GIP) và Ghrelin. Glucagon hoạt động chủ yếu tại gan, kích thích phân hủy Glycogen và tổng hợp Glucose bằng cách kích thích theo con đường cAMP, từ đó làm tăng nồng độ Glucose máu. Bên cạnh tác dụng tăng đường máu, nó còn gây ra giảm co cơ dạ dày, tá tràng, ruột non và đại tràng; kích thích phân hủy Lipid. Sự tiết Glucagon bị ức chế bởi tình trạng tăng Glucose máu, Insulin, Somatostatin và GLP-1 [6].

Tăng tiết quá mức Glucagon từ các khối u gây ra hội chứng Glucagonoma. Theo kinh điển, hội chứng này bao gồm gầy sút cân, ban đỏ di cư hoại tử (necrolytic migratory erythema – NME), đái tháo đường, các bất thường niêm mạc bao gồm viêm dạ dày, viêm môi và viêm lưỡi [7]. Cơ chế gây tổn thương da chưa được sáng tỏ, nhưng đó có thể là kết quả của tình trạng kém dinh dưỡng, mà chủ yếu là do thiếu kẽm và các acid amin cần thiết. Tiêu chảy có thể xảy ra do sự tăng tiết Glucagon cùng với tăng giải phóng phối hợp của Gastrin, VIP, Serotonin hay Calcitonin [1].

Mô bệnh học, dịch tễ học

Về nguồn gốc mô học, Glucagonoma là những khối u thần kinh nội tiết cấu tạo bởi các tế bào gốc đa tiềm năng nguồn gốc nội bì. Chúng bắt nguồn từ các tế bào Alpha đảo tụy. Hầu hết Glucagonoma là các khối u đơn độc, tuy nhiên có khoảng 10% trường hợp có kết hợp với hội chứng đa u tân sinh nội tiết typ 1 (multiple endocrine neoplasia 1 syndrome – MEN1) [3]. 

Về dịch tễ học, đây là một nhóm bệnh lý hiếm gặp, với tỷ lể mắc mới hàng năm từ 0.01 đến 0.1 ca trên 100 000 [2]. Về dại thể, chúng thường có kích thước lớn (trên 3 cm), chủ yếu nằm ở thân đuôi tụy, có thể do tỷ lệ tế bào Alpha cao tại vùng này. Khoảng 50% trường hợp đã phát hiện di căn tại thời điểm chẩn đoán. Tỷ lệ gặp phân bố đều theo giới tính, chủ yếu phát hiện ở nhóm 50-60 tuổi [7].

Triệu chứng học

Hội chứng Glucagonoma, còn được gọi là hội chứng 4D, bao gồm: Viêm da (dermatosis), Đái tháo đường (Diabetes), Huyết khối tĩnh mạch sâu (Deep vein thrombosis) và trầm cảm (Depression) [8].

  • Viêm da gặp trong hội chứng Glucagonoma được gọi với tên ban đỏ di cư hoại tử (necrolytic migratory erythema – NME), được mô tả lần đầu tiên bởi Wilkinson, bắt gặp trong khoảng 90% trường hợp [9]. Có thể gặp ở mọi vị trí, một số vị trí hay gặp là quanh miệng, quanh bộ phận sinh dục và các cực chi. Ban đầu tổn thương là các sẩn hoặc mảng ban đỏ ngứa và đau, dần dần to ra và liên kết lại tạo thành các tổn thương bóng nước. Tổn thương niêm mạc kèm theo bao gồm viêm môi góc, viêm lưỡi, viêm miệng và viêm bờ mi [10]. Ngoài ra bệnh nhân có thể bị rụng tóc hoặc loạn dưỡng móng.
  • Gầy sút cân gặp trong 90% các trường hợp.
  • Đái tháo đường gặp trong khoảng 80% trường hợp, thường ở mức độ vừa hoặc nhẹ do chức năng của tế bào Beta vẫn được bảo tồn.
  • Huyết khối tĩnh mạch sâu gặp trong gần 50% trường hợp. Trước một bệnh nhân có bệnh huyết khối chưa giải thích được, cần khai thác kỹ tiền sử, triệu chứng cơ năng và thực thể có gợi ý đến Glucagonoma. Biến chứng có thể nguy hiểm đến tính mạng là tắc mạch phổi.
  • Trầm cảm, xảy ra ở khoảng 50% trường hợp, có thể liên quan đến tình trạng viêm da mạn tính. Các biểu hiện tâm thần kinh khác bao gồm sa sút trí tuệ, rối loạn tâm thần, kích động, tăng phản xạ, mất điều hòa, hoang tưởng hoang và yếu cơ gốc chi.
  • Tiêu chảy mạn tính có thể gặp ở khoảng 30% trường hợp, nguyễn nhân có thể do sự dư thừa serotonin làm tăng nhu động ruột, giảm hấp thu nước và điện giải, dẫn đến tiêu chảy [11].

Cận lâm sàng

Glocagonoma cần được nghĩ tới trên những bệnh nhân xuất hiện ban đỏ di cư hoại tử, có thể kèm hoặc không kèm theo các triệu chứng kể trên [12]:

  • Xét nghiệm nồng độ Glucagon lúc đói: Nồng độ glucagon huyết tương lúc đói tăng cao bất thường thường lớn hơn 500 pg/mL, trong khi thông thường nồng độ này thường dưới 150 pg/mL. Điều quan trọng cần lưu ý là các xét nghiệm glucagon khác nhau có thể biểu hiện phản ứng chéo khác nhau với các dạng đồng dạng khác nhau của glucagon, không phải tất cả (gần 70%) đều có hoạt tính sinh học. Do đó, các phép đo nối tiếp phải luôn được thực hiện bằng cách sử dụng cùng một xét nghiệm với cùng một đầu cuối C [13].
  • Nồng độ Glucose máu cho thấy tình trạng kém dung nạp đường. Mức độ tăng Glucose máu có liên quan tới kích thước khối u và tình trạng di căn, theo đó nồng độ Glucose máu càng tăng cao thì tiên lượng càng xấu [8].
  • Cần kiểm tra nồng độ axit amin và kẽm trong huyết thanh để đánh giá tình trạng dinh dưỡng [12].
  • Tổng phân tích máu để kiểm tra đồng thời bệnh thiếu máu tế bào bình thường. Bảng chuyển hóa toàn diện (comprehensive metabolic panel – CMP) nên được kiểm tra để phát hiện các bất thường chuyển hóa khác [1].
  • Xét nghiệm hormone tuyến cận giáp trong huyết thanh, gastrin, insulin, polypeptide tuyến tụy, serotonin, polypeptide hoạt động trong ruột (VIP), prolactin và ACTH là rất quan trọng vì glucagonoma có thể xảy ra kèm theo hội chứng MEN1 [1].
  • Sinh thiết da của tổn thương NME cho thấy các nốt nhỏ bao gồm bong các tế bào biểu bì lớp gai cùng với thâm nhiễm tế bào lympho và bạch cầu trung tính. Lớp hạ bì có hiện tượng thâm nhiễm tế bào lympho quanh mạch với lớp biểu bì nguyên vẹn [10].

Chẩn đoán hình ảnh

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán là sự hiện diện của khối u với chụp mạch tạng chọn lọc, với hệ thồng động mạch thân tạng, mạc treo tràng trên và động mạch lách. Phương pháp này cũng có thể phát hiện di căn gan [12]. Tuy nhiên công cụ hàng đầu vẫn là siêu âm và chụp cắt lớp vi tính (computed tomography – CT) với lợi thế thông dụng và độ nhạy trên 80% đối với các khối u thần kinh nội tiết tụy theo một số nghiên cứu [3]. Một số công cụ khác bao gồm kỹ thuật ghi hình bằng bức xạ positron (Positron emission tomography – PET), chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging – MRI), và Chup nhấp nháy đồ với đồng vị phóng xạ gắn trên phân tử Somatostatin (Octreotide Scintigraphy and Somatostatin Receptor Scintigraphy – SRS) [14]. Trên CT, Glucagonoma hay bắt gặp hình ảnh canxi hóa, đồng thời có thể xác định di căn hạch [15]. Glucagonoma thể hiện nhiều thụ thể somatostatin hơn so với các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy khác, vì thể SRS là công cụ hữu hiệu để xác định vị trí chính xác của khối u, với khả năng phát hiện lên tới 97% theo nghiên cứu của Kindmark và cộng sự [16]. Các phương pháp chẩn đoán chức năng học như kỹ thuật chụp PET với các phân tử Peptide DOTA (DOTATATE, DOTANOC, DOTATOC) cho thấy độ phân giải cao hơn so với SRS, do đó có độ nhạy cao hơn và có thể xác định các khối u có kích thước bé hơn [14].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.       Sandhu S. and Jialal I. (2020). Glucagonoma Syndrome. StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL).

2.       Jensen R.T., Cadiot G., Brandi M.L., et al. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology, 95(2), 98–119.

3.       Ito T., Igarashi H., and Jensen R.T. (2012). Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features, diagnosis and medical treatment: advances. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 26(6), 737–753.

4.       Braverman I.M. (1982). “Cutaneous manifestations of internal malignant tumors” by Becker, Kahn and Rothman, June 1942. Commentary: Migratory necrolytic erythema. Arch Dermatol, 118(10), 784–798.

5.       McGavran M.H., Unger R.H., Recant L., et al. (1966). A glucagon-secreting alpha-cell carcinoma of the pancreas. N Engl J Med, 274(25), 1408–1413.

6.       Wewer Albrechtsen N.J., Kuhre R.E., Pedersen J., et al. (2016). The biology of glucagon and the consequences of hyperglucagonemia. Biomark Med, 10(11), 1141–1151.

7.       Wermers R.A., Fatourechi V., Wynne A.G., et al. (1996). The glucagonoma syndrome. Clinical and pathologic features in 21 patients. Medicine (Baltimore), 75(2), 53–63.

8.       Vinik A., Pacak K., Feliberti E., et al. (2000). Glucagonoma Syndrome. Endotext. MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA).

9.       Wilkinson D.S. (1971). Necrolytic migratory erythema with pancreatic carcinoma. Proc R Soc Med, 64(12), 1197–1198.

10.     Tolliver S., Graham J., and Kaffenberger B.H. (2018). A review of cutaneous manifestations within glucagonoma syndrome: necrolytic migratory erythema. Int J Dermatol, 57(6), 642–645.

11.     Pusceddu S., Rossi R.E., Torchio M., et al. (2020). Differential Diagnosis and Management of Diarrhea in Patients with Neuroendocrine Tumors. J Clin Med, 9(8).

12.     John A.M. and Schwartz R.A. (2016).Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV, 30(12), 2016–2022.

13.     Kanakis G. and Kaltsas G. (2012). Biochemical markers for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs). Best Pract Res Clin Gastroenterol, 26(6), 791–802.

14.     LV W.-F., HAN J.-K., LIU X., et al. (2015). Imaging features of glucagonoma syndrome: A case report and review of the literature. Oncol Lett, 9(4), 1579–1582.

Về Lương Tuấn Hiệp

Bác sỹ nội trú chuyên ngành Ngoại khoa- Trường Đại Học Y Hà Nội

Xem thêm

ĐẠI CƯƠNG VỀ U HẮC TỐ HỆ TIÊU HÓA

TỔNG QUAN, ĐỊNH NGHĨA U hắc tố ác tính (Malignant melanoma) là một dạng u …

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *