CUP-AI-Dx: Công cụ chẩn đoán nguồn gốc mô ung thư và dạng phân tử với dữ liệu biểu hiện gen RNA và trí tuệ nhân tạo|| Phần 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Phần lớn các phương pháp điều trị ung thư hiện đại, bao gồm cả các phương pháp điều trị đích, vẫn được áp dụng với kiến ​​thức về khối u nguyên phát của bệnh nhân. Tuy nhiên, 3-5% tổng số bệnh nhân ung thư có khối u di căn mà xét nghiệm thông thường không thể xác định được vị trí nguyên pháp, dẫn đến chẩn đoán ung thư không xác định vị trí nguyên phát (CUP) [1].

Theo định nghĩa, CUP là ung thư di căn tiến triển và hầu hết bệnh nhân CUP có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm trung bình là 8-11 tháng và tỷ lệ sống thêm một năm chỉ là 25% [2]. Trước đây, bệnh nhân CUP được điều trị theo kinh nghiệm bằng hóa trị liệu có lợi ích hạn chế ở hầu hết bệnh nhân [3].

Hiện nay, xu hướng điều trị của ung thư học là mô hình về ung thư học chính xác, liên quan đến việc phát hiện các đột biến điều trị có thể có lợi cho một số bệnh nhân CUP [4], [5], [6]; tuy nhiên, việc tiếp cận với các loại thuốc này có thể bị hạn chế, đặc biệt là bên ngoài các thử nghiệm lâm sàng hoặc thông qua hỗ trợ từ thiện, vì với một số ngoại lệ, các phương pháp điều trị như vậy có thể áp dụng cho các chỉ định cụ thể [7]. Việc thiếu kiến ​​thức về bản chất của loại ung thư này cũng khiến bệnh nhân CUP rơi vào tình trạng rối loạn tâm lý nghiêm trọng có thể dẫn đến các triệu chứng trầm cảm nghiêm trọng về mặt lâm sàng [8]. Do đó, các phương pháp chẩn đoán mới là cần thiết để cải thiện độ chính xác và tốc độ của quá trình chẩn đoán khối u CUP [9]. 

Người ta đã biết rằng hầu hết các khối u di căn đều có kiểu hình tế bào giống với vị trí nguyên phát. Hóa mô miễn dịch (IHC) thường được sử dụng trong công việc chẩn đoán ung thư di căn bằng cách sử dụng các kháng thể nhắm vào các kháng nguyên protein đã được hạn chế bởi các kiểu nhuộm loại tế bào. Tuy nhiên, phân loại dựa trên IHC bị giới hạn ở các tấm kháng thể nhỏ và chúng không được tiêu chuẩn hóa giữa các phòng thí nghiệm. Hơn nữa, việc áp dụng nhiều nguyên liệu miễn dịch có thể nhanh chóng tiêu thụ một lượng mô khối u vốn thường giới hạn, trong khi đó ngày càng được yêu cầu để thực hiện các phân tích khác, bao gồm giải trình tự DNA và RNA. Một số nghiên cứu đã sử dụng cấu hình phân tử bao gồm biểu hiện gen (mRNA hoặc miRNA) và cấu hình methyl hóa DNA để dự đoán nguồn gốc mô CUP và một số xét nghiệm này đã được thương mại hóa (Bảng 1). Giống như đối với việc phát hiện kháng nguyên protein bằng IHC, chương trình phiên mã toàn cầu và dữ liệu hóa được áp dụng trong ung thư di căn và do đó, có thể được so khớp với tham chiếu của các khối u có nguồn gốc đã biết bằng các phương pháp tính toán. Quan trọng là, các thử nghiệm phân tử này đã được chứng minh là vượt trội hơn so với IHC [10], [11].


Bảng 1: Các phương pháp phân loại CUP đã xuất bản trước đây.
(Ghi chú: T= Tumor; AN = Adjacent normal
P= primary tumors; M= metastatic tumours.)

Các phương pháp phân loại nguồn gốc mô dựa trên RNA và DNA được báo cáo trước đây đã cho thấy hiệu suất cao và đồng đều nhau. Xét nghiệm xác định mô gốc dựa trên RNA được xác nhận rộng rãi nhất là xét nghiệm PCR thời gian thực 92 gen thương mại (CancerTypeID), báo cáo độ chính xác phân loại là 87% đối với khối u nguyên phát và 82% đối với các khối u di căn bằng cách sử dụng một loạt xác nhận lớn  [12]. Gần đây, các thử nghiệm như SCOPE tận dụng độ chính xác của báo cáo dữ liệu TCGA RNA-seq là 89% bằng cách sử dụng mạng nơ-ron [13]. Một thử nghiệm khác được phát triển gần đây được gọi là EPICUP sử dụng mô hình methyl hóa DNA chuỗi ngắn [7]. Nghiên cứu EPICUP báo cáo độ chính xác phân loại là 94% ở các khối u di căn. Tuy nhiên, bất chấp những lợi ích của các xét nghiệm này, vẫn có những rào cản đối với việc áp dụng rộng rãi trên lâm sàng. Các xét nghiệm như EPICUP dựa trên quyền truy cập vào các nền tảng methyl hóa DNA không được tiếp cận rộng rãi trong các phòng thí nghiệm chẩn đoán trong khi các xét nghiệm RT-PCR thương mại như CancerTypeID lại tốn kém. Các phương pháp chẩn đoán tương thích với các nền tảng gen phổ biến như RNA-seq có thể có chức năng tốt hơn vì dữ liệu thô cũng có thể được sử dụng cho các mục đích khác, chẳng hạn như các phương pháp nhuộm [9].

Nhìn xa hơn dự đoán loại khối u, xác định phân loại phân tử – có hoặc không có xác định vị trí chính – cũng có thể dẫn đến các lựa chọn điều trị nâng cao cho bệnh nhân CUP. Các nghiên cứu của Mạng lưới Nghiên cứu Bản đồ Bộ gen Ung thư (TCGA) và Hiệp hội Bộ gen Ung thư Quốc tế (ICGC) đã chỉ ra rằng các bệnh ung thư có vị trí nguyên phát đã biết có thể được phân loại thêm thành các phân nhóm phân tử với các kết quả lâm sàng và lựa chọn điều trị riêng biệt [14], [15], [16] và chia sẻ cũng một số phân nhóm phân tử với nhiều bệnh ung thư từ các vị trí giải phẫu khác nhau [17], [18], [19]. Ví dụ, các phân nhóm của ung thư buồng trứng trung mô tăng sinh mạnh có thể nhạy cảm với các liệu pháp điều trị bao gồm bevacizumab và các phân nhóm này có thể được sử dụng làm tiêu chí đầu vào thử nghiệm lâm sàng [20]. Thông qua xác định vị trí chính và sau đó phân loại phân loại phân tử, một số bệnh nhân CUP có thể được hưởng lợi từ đó [21], [22], [23]. Tuy nhiên, bất chấp sự sẵn có của các công nghệ gen để chẩn đoán lâm sàng, việc xác định các phân nhóm phân tử vẫn là một thách thức, và do thiếu các công cụ và xét nghiệm cho phân loại ung thư, các bác sĩ lâm sàng thường không thể sử dụng thông tin phân loại phân tử để đưa ra các quyết định điều trị [24].

CUP-AI-Dx là gì?

Gần đây có một mô hình mới được phát triển mang tên 1D-Inception, một chương trình máy tính học tập để dự đoán vị trí nguyên phát và phân nhóm phân tử của các mẫu ung thư dựa trên phân loại dữ liệu biểu hiện gen (Hình 2).

Trình phân loại chính sử dụng một loại mới của mạng lưới nơ-ron phức hợp 1D (CNN) sử dụng sự biểu hiện của 817 gen làm đầu vào và đạt được độ chính xác phân loại vị trí chính là 96,70% khi áp dụng cho bộ xác nhận bên ngoài gồm 394 hồ sơ biểu hiện khối u di căn TCGA và 86,96% độ chính xác và 72,46% trên hai bộ dữ liệu lâm sàng riêng biệt. Quan trọng là, độ chính xác phân loại này tương đối mạnh ngay cả khi không có các marker hóa mô miễn dịch phổ biến [25], [26]. Song song đó, chúng tôi khai thác các mô hình mạng lưới ngẫu nhiên (RF) để dự đoán các phân nhóm phân tử cho 11 bệnh ung thư TCGA với các phân nhóm phân tử đã được thiết lập, đạt được độ chính xác tổng thể trung bình là 84,06% trong xác nhận chéo. Trong khi đó, bộ phân loại phân tử đạt được độ chính xác tổng thể lần lượt là 84,18% và 79,87% trong các bộ dữ liệu chuỗi ngắn của buồng trứng và vú. Cùng với đó, khung này cung cấp độ chính xác phân loại tuyệt vời để xác định vị trí nguyên phát của ung thư di căn và cho phép xác định phân loại phân tử để quản lý lâm sàng ung thư di căn và có thể là CUP.


Hình 2: Quy trình dự đoán vị trí nguyên phát và phân nhóm phân tử khối u

Còn tiếp…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.       Pavlidis N. and Pentheroudakis G. (2012). Cancer of unknown primary site. Lancet Lond Engl, 379(9824), 1428–1435.

2.       Massard C., Loriot Y., and Fizazi K. (2011). Carcinomas of an unknown primary origin–diagnosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol, 8(12), 701–710.

3.       Qaseem A., Usman N., Jayaraj J.S., et al. (2019). Cancer of Unknown Primary: A Review on Clinical Guidelines in the Development and Targeted Management of Patients with the Unknown Primary Site. Cureus, 11(9), e5552.

4.       Varghese A.M., Arora A., Capanu M., et al. (2017). Clinical and molecular characterization of patients with cancer of unknown primary in the modern era. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 28(12), 3015–3021.

5.       Ross J.S., Wang K., Gay L., et al. (2015). Comprehensive Genomic Profiling of Carcinoma of Unknown Primary Site: New Routes to Targeted Therapies. JAMA Oncol, 1(1), 40–49.

6.       Bochtler T., Reiling A., Endris V., et al. (2020). Integrated clinicomolecular characterization identifies RAS activation and CDKN2A deletion as independent adverse prognostic factors in cancer of unknown primary. Int J Cancer, 146(11), 3053–3064.

7.       Moran S., Martinez-Cardús A., Boussios S., et al. (2017). Precision medicine based on epigenomics: the paradigm of carcinoma of unknown primary. Nat Rev Clin Oncol, 14(11), 682–694.

8.       Hyphantis T., Papadimitriou I., Petrakis D., et al. (2013). Psychiatric manifestations, personality traits and health-related quality of life in cancer of unknown primary site. Psychooncology, 22(9), 2009–2015.

9.       Zhao Y., Pan Z., Namburi S., et al. (2020). CUP-AI-Dx: A tool for inferring cancer tissue of origin and molecular subtype using RNA gene-expression data and artificial intelligence. EBioMedicine, 61.

10.     Tothill R.W., Shi F., Paiman L., et al. (2015). Development and validation of a gene expression tumour classifier for cancer of unknown primary. Pathology (Phila), 47(1), 7–12.

11.     Handorf C.R., Kulkarni A., Grenert J.P., et al. (2013). A multicenter study directly comparing the diagnostic accuracy of gene expression profiling and immunohistochemistry for primary site identification in metastatic tumors. Am J Surg Pathol, 37(7), 1067–1075.

12.     Kerr S.E., Schnabel C.A., Sullivan P.S., et al. (2012). Multisite validation study to determine performance characteristics of a 92-gene molecular cancer classifier. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 18(14), 3952–3960.

13.     Grewal J.K., Tessier-Cloutier B., Jones M., et al. (2019). Application of a Neural Network Whole Transcriptome-Based Pan-Cancer Method for Diagnosis of Primary and Metastatic Cancers. JAMA Netw Open, 2(4), e192597.

14.     Cancer Genome Atlas Research Network (2015). The Molecular Taxonomy of Primary Prostate Cancer. Cell, 163(4), 1011–1025.

15.     Cancer Genome Atlas Research Network (2014). Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature, 511(7511), 543–550.

16.     Cancer Genome Atlas Research Network (2012). Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature, 489(7417), 519–525.

17.     Berger A.C., Korkut A., Kanchi R.S., et al. (2018). A Comprehensive Pan-Cancer Molecular Study of Gynecologic and Breast Cancers. Cancer Cell, 33(4), 690-705.e9.

18.     Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., et al. (2018). Genomic, Pathway Network, and Immunologic Features Distinguishing Squamous Carcinomas. Cell Rep, 23(1), 194-212.e6.

19.     Liu Y., Sethi N.S., Hinoue T., et al. (2018). Comparative Molecular Analysis of Gastrointestinal Adenocarcinomas. Cancer Cell, 33(4), 721-735.e8.

20.     Kommoss S., Winterhoff B., Oberg A.L., et al. (2017). Bevacizumab May Differentially Improve Ovarian Cancer Outcome in Patients with Proliferative and Mesenchymal Molecular Subtypes. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 23(14), 3794–3801.

21.     Yoon H.H., Foster N.R., Meyers J.P., et al. (2016). Gene expression profiling identifies responsive patients with cancer of unknown primary treated with carboplatin, paclitaxel, and everolimus: NCCTG N0871 (alliance). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 27(2), 339–344.

22.     Varadhachary G.R., Spector Y., Abbruzzese J.L., et al. (2011). Prospective gene signature study using microRNA to identify the tissue of origin in patients with carcinoma of unknown primary. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 17(12), 4063–4070.

23.     Hainsworth J.D., Rubin M.S., Spigel D.R., et al. (2013). Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon research institute. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 31(2), 217–223.

24.     Prat A., Fan C., Fernández A., et al. (2015). Response and survival of breast cancer intrinsic subtypes following multi-agent neoadjuvant chemotherapy. BMC Med, 13, 303.

25.     Greco F.A., Lennington W.J., Spigel D.R., et al. (2013). Molecular profiling diagnosis in unknown primary cancer: accuracy and ability to complement standard pathology. J Natl Cancer Inst, 105(11), 782–790.

26.     Oien K.A. and Dennis J.L. (2012). Diagnostic work-up of carcinoma of unknown primary: from immunohistochemistry to molecular profiling. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 23 Suppl 10, x271-277.

Về Lương Tuấn Hiệp

Bác sỹ nội trú khóa 44 chuyên ngành Ngoại khoa- Trường Đại Học Y Hà Nội

Xem thêm

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ BIỂU MÔ THẬN ( RCC )- PHẦN 1

Ung thư biểu mô thận hay ung thư tế bào thận (renal cell carcinoma: RCC) chiếm khoảng 3% của toàn bộ các loại ung thư của người lớn và đại diện trên 90% các u ác tính ở thận. Bệnh này thường xuất hiện ở người lớn trên 50 tuổi với tỷ lệ nam giới nhiều gấp hai lần so với nữ giới.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *