GLUCAGONOMA- Chẩn đoán và điều trị || Phần 2

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán hội chứng glucagonoma dựa trên các phát hiện lâm sàng bao gồm NME, nồng độ Glucagon huyết thanh tăng cao và một khối u tế bào đảo tụy tiết ra Glucagon [17].

Tiêu chuẩn chính	Tiêu chuẩn phụ
Khối u tụy trên chẩn đoán hình ảnh	Đái tháo đường mới phát hiện
Tăng nồng độ Glucagon máu	Giảm nồng độ kẽm trong máu
Ban đỏ di cư hoại tử (necrolytic migratory erythema – NME)	Giảm nồng độ Acid amin máu
Tiền sử chẩn đoán hội chứng MEN typ I	Gầy sút cân không rõ nguyên nhân
	Tiêu chảy
	Viêm miệng góc hoặc viêm môi
	Huyết khối mạch phổi không rõ nguyên nhân
	Thiếu máu (đẳng sắc, kích thước bình thường)
	Rối loạn tâm thần kinh
	Tăng nồng độ Chromogranin A hoặc Enolase đặc hiêu thần kinh trong máu

Bảng 1: Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng glucagonoma. Bất kỳ các tiêu chuẩn chính cần nghĩ tới Glucagonoma [12]

Chẩn đoán phân biệt:

Hội chứng giả Glucagonoma: Gặp ít hơn so với hội chứng Glucagonoma, đặc trưng bởi sự biểu hiện của tổn thương da NME mà không có khối u tụy kèm nồng độ Glucagon máu thường trong giới hạn bình thường. Các nguyên nhân thường gặp được: [18]

• Hội chứng kém hấp thu
• Glucagonoma phổi
• Glucagonoma thận
• Viêm tụy
• Bệnh Sprue
• Các bệnh lý ác tính khác
• Bệnh gan mật
• Nhiễm khuẩn

Một số rối loạn khác với tổn thương da tương tự NME bao gồm viêm da đầu chi- ruột (acrodermatitis enteropathica), thiếu kẽm, thiếu axit béo cần thiết, bệnh Kwashiorkor, bệnh Pellagra, bệnh vẩy nến, chàm, viêm da tiết bã nhờn, nấm candida, pemphigus và tác dụng phụ của các liệu pháp hóa trị liệu [19]. Đặc biệt, viêm da đầu chi- ruột (acrodermatitis enteropathica) là một dạng rối loạn thiếu hụt kẽm hoặc các axit amin chuỗi nhánh di truyền, đặc trưng bởi viêm da, tiêu chảy và rụng tóc [20]. Mô bệnh học của tổn thương da tương tự với tổn thương NME [18].

ĐIỀU TRỊ

Điều trị phẫu thuật

Nhìn chúng, tương tư như các dạng u thần kinh nội tiết tụy khác, phẫu thuật vẫn là phương điều trị triệt căn duy nhất. Việc lựa chọn phác đồ điều trị cần sự thống nhất của một nhóm bác sỹ đa chuyên khoa, bao gồm phẫu thuật viên, bác sỹ ung thư, bác sỹ chẩn đoán hình ảnh, bác sỹ giải phẫu bệnh, dựa trên nhiều yếu tố để lựa chọn phương pháp phù hợp (Hình 4)

Trước phẫu thuật, bệnh nhân cần được điều chỉnh đường huyết, chuyển sang dinh dưỡng đường tĩnh mạch và dự phòng huyết khối bằng Heparin. Các tác dụng phụ nguy hiểm nhất của phẫu thuật cắt tụy là hiện tượng chậm làm rỗng dạ dày và nguy cơ rò tụy [22]. Theo nhiều nghiên cứu, 50 đến 90% các trường hợp Glucaginoma có phát hiện di căn tại thời điểm chẩn đoán, phẫu thuật không phải lúc nào cũng là lựa chọn phù hợp [23], [24], [25]. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây lại kết luận rằng phẫu thuật triệt căn cần được thực hiện ngay cả khi có bằng chứng về xâm lấn mạch, xâm lấn tại chỗ hoặc di căn xa [26].

Với những trường hợp di căn gan, phẫu thuật có thể thực hiện với những khối u biệt hóa cao (G1 hoặc G2), còn ít nhất 30% thể tích gan sau cắt và không có bằng chứng của di căn xa ngoài gan [27]. Trong một số trường hợp, có thể cân nhắc phương pháp ghép gan. Các kỹ thuật phá hủy khối u tại chỗ, như dùng vi sóng hay sóng cao tần có thể áp dụng với những khối u kích thước nhỏ hơn 5 cm. Trong những trường hợp không có khả năng cắt bỏ, có thể sử dụng một số phương pháp như nút động mạch gan bằng hóa chất hoặc bằng hạt vi cầu phóng xạ [28].

Điều trị bổ trợ

Hóa trị với doxorubicin, streptozotocin, fluorouracil, chlorozotocin, dacarbazine, temozolomide, irinotecan, nhóm platinum, etoposide và nhóm taxanes có thể sử dụng một cách chọn lọc với những trường hợp chống chỉ định phẫu thuật [29]. Với những khối u biệt hóa cao, tốc độ phát triển của nó thường chậm, vì thế thường kém đáp ứng với hóa trị. Trong những trường hợp này, Streptozotocin và doxorubicin cho thấy kết quả đáp ứng tốt [30].

Sunitinib, thuốc điều trị đích theo cơ chế ức chế tyrosine kinase, cho thấy hiệu quả tốt, có thể sử dụng đồng thời với Octreotide. Một thử nghiệm lâm sàng Phase III về tác dụng của Sunitinib với khối u thần kinh nội tiết tụy biệt hóa cao cho thấy cải thiện có ý nghĩa về thời gian sống thêm không bệnh (11.4 tháng so với 5.5 tháng của nhóm giả dược (95% CI: 0.26 – 0.66 ; P<0.001) [31].

Everolimus, chất ức chế mTOR, cũng cho thấy tác dụng kéo dài thời gian sống thêm không bệnh. Thử nghiệm lâm sàng RADIANT-3 cho kết quả thời gian sống thêm không bệnh là 11 tháng so với 4.6 tháng của nhóm giả dược (95% CI: 0.27 – 0.45; P<0.001) [32]. Thử nghiệm lâm sàng RADIANT-2 đánh giá kết quả điều trị phối hợp Everolimus và Octreotide giải phóng chậm cho thấy cải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm không bệnh là 16.4 tháng so với 11.3 tháng (95% CI: 0.59–1.00; p=0·026) [33].

Interferon cũng cho thấy tác dụng cải thiện các triệu chứng và làm chậm quá trình tăng sinh [34]. Tuy nhiên, các tác dụng phụ đáng kể như hội chứng giả cúm, trầm cảm, mệt mỏi, suy giáp, ngộ độc gan và ức chế tủy làm hạn chế ứng dụng của loại thuốc này. Các tác dụng phụ tăng lên khi sử dụng đồng thời Interferon và Somatostatin [35]. Vì thế, đây được coi là liệu pháp điều trị cuối cùng đối với những trường hợp không đáp ứng với liệu pháp Somatostatin.

Các đồng phân Somatostatin, đặc biệt là Octreotide, đã cho thấy thành công đặc biệt trong việc kiểm soát NME, khi mà corticosteroid và kháng sinh không cho thấy nhiều tác dụng. Ngoài ra, liệu pháp này còn cho thấy tác dụng làm giảm kích thước khối u và nồng độ Glucagon huyết thanh, đặc biệt là ở các khối u có biểu hiện các thụ thể Somatostatin [36]. Thử nghiêm PROMID đã chứng minh Octreotide giải phóng chậm có tác dụng kéo dài sự phát triển của khối u đến 14,3 tháng so với 6 tháng với giả dược (HR = 0.34; 95% CI: 0.20 – 0.59; P = 0.000072) [37]. Các đồng phân Somatostatin mới hơn bao gồm pasireotide và lanreotide.

Gần đây, sử dụng liệu pháp hạt nhân phóng xạ gắn thụ thể peptide (PRRT), chẳng hạn như DOTATATE ¹⁷⁷Lu (lutetium) và DOTATOC ⁹⁰Y (yttrium), đã cho thấy thành công ở những bệnh nhân có khối u tái phát, với thời gian sống không bệnh lên đến 23 tháng. Mặc dù chưa được áp dụng rộng rãi trong điều trị Glucagonoma, nhưng phương thức này đã cho thấy đáp ứng ở 75–80% bệnh nhân với khối u nội tiết thần kinh tiêu hóa [38]. Liệu pháp này hoạt động bằng cách liên kết Somatostatin với một vectơ để cho phép nhắm mục tiêu tế bào đặc hiệu khối u. Tương tự như liệu pháp đồng phân Somatostatin, phương thức điều trị này yêu cầu khối u phải dương tính với thụ thể somatostatin. Các tác dụng phụ bao gồm suy giảm độ thanh thải creatinin, độc tính thận, độc tính gan, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu [39], [40]. Sự kết hợp của các hợp chất có cho thấy hiệu quả cao hơn so với việc sử dụng từng hợp chất riêng lẻ [41]. Ngoài ra, tiêm các loại hóa chất nhạy cảm với bức xạ vào động mạch, chẳng hạn như fluorouracil và cisplatin, có thể cải thiện việc phân phối và hiệu quả của PRRT.

Ngoài ra, không được quên bổ sung kẽm, các acid amin và acid béo cần thiết.

TIÊN LƯỢNG

Di căn gan là một yếu tố tiên lượng tồi, trong khi di căn hạch đơn độc không có nhiều ý nghĩa về tiên lượng [23], [42]. Chẩn đoán sớm cho tiên lượng tốt hơn, tuy nhiên sự chậm trễ trong chẩn đoán có thể lên đến 1 năm là do tỷ lệ hiếm gặp của Glucagonoma, tổn thương da NME khó xác định, chẩn đoán sai mô học của NME và tính đặc hiệu nghèo nàn của nhiều triệu chứng [12]. Thời gian sống kỳ vọng sau chẩn đoán từ 3 đến 7 năm, tử vong thường do huyết khối, nhiễm khuẩn và xuấ huyết tiêu hóa [43].

KẾT LUẬN

Tóm lại, Glucagonoma là một nhóm u thần kinh nội tiết tụy hiếm gặp, triệu chứng lâm sàng không điển hình, chẩn đoán vì thế còn gặp nhiều khó khăn. Về điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chính, bên cạnh đó xuất hiện ngày càng nhiều các phương pháp điều trị bổ trợ rất hứa hẹn, tuy nhiên hầu hết vẫn ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, chưa được áp dụng rộng rãi. Tiên lượng nhìn chung tốt, tuy nhiên phụ thuộc vào khả năng chẩn đoán sớm. Vì thế, cần có những phương pháp chẩn đoán sớm, đặc biệt đối với những đối tượng có yếu tố nguy cơ hoặc có các triệu chứng nghi ngờ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

15.     Poultsides G.A., Huang L.C., Chen Y., et al. (2012). Pancreatic neuroendocrine tumors: radiographic calcifications correlate with grade and metastasis. Ann Surg Oncol, 19(7), 2295–2303.

16.     Kindmark H., Sundin A., Granberg D., et al. (2007). Endocrine pancreatic tumors with glucagon hypersecretion: a retrospective study of 23 cases during 20 years. Med Oncol Northwood Lond Engl, 24(3), 330–337.

17.     Stacpoole P.W. (1981). The Glucagonoma Syndrome: Clinical Features, Diagnosis, and Treatment. Endocr Rev, 2(3), 347–361.

18.     Tierney E.P. and Badger J. (2004). Etiology and Pathogenesis of Necrolytic Migratory Erythema: Review of the Literature. Medscape Gen Med, 6(3).

19.     Fang S., Li S., and Cai T. (2014). Glucagonoma syndrome: a case report with focus on skin disorders. OncoTargets Ther, 7, 1449–1453.

20.     Samady J.A., Schwartz R.A., Shih L.Y., et al. (2000). Acrodermatitis enteropathica-like eruption in an infant with nonketotic hyperglycinemia. J Dermatol, 27(9), 604–608.

21.     Souche R., Hobeika C., Hain E., et al. (2020). Surgical Management of Neuroendocrine Tumours of the Pancreas. J Clin Med, 9(9).

22.     Ferrarese A., Borello A., Gentile V., et al. (2014). Meso-pancreatectomy for pancreatic neuroendocrine tumor. Int J Surg, 12, S123–S125.

23.     Yao J.C., Hassan M., Phan A., et al. (2008). One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(18), 3063–3072.

24.     Ito T., Igarashi H., and Jensen R.T. (2012). Therapy of metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs): recent insights and advances. J Gastroenterol, 47(9), 941–960.

25.     Zhang M., Xu X., Shen Y., et al. (2004). Clinical experience in diagnosis and treatment of glucagonoma syndrome. Hepatobiliary Pancreat Dis Int HBPD INT, 3(3), 473–475.

26.     Norton J.A., Harris E.J., Chen Y., et al. (2011). Pancreatic endocrine tumors with major vascular abutment, involvement, or encasement and indication for resection. Arch Surg Chic Ill 1960, 146(6), 724–732.

27.     Frilling A., Li J., Malamutmann E., et al. (2009). Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease. Br J Surg, 96(2), 175–184.

28.     Frilling A., Modlin I.M., Kidd M., et al. (2014). Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol, 15(1), e8-21.

29.     Bartolini I., Bencini L., Risaliti M., et al. (2018). Current Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: From Demolitive Surgery to Observation. Gastroenterol Res Pract, 2018, 9647247.

30.     Moertel C.G., Lefkopoulo M., Lipsitz S., et al. (1992). Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med, 326(8), 519–523.

31.     Raymond E., Dahan L., Raoul J.-L., et al. (2011). Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med, 364(6), 501–513.

32.     Yao J.C., Shah M.H., Ito T., et al. (2011). Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 364(6), 514–523.

33.     Pavel M.E., Hainsworth J.D., Baudin E., et al. (2011). Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet, 378(9808), 2005–2012.

34.     Me P., U B., Eg H., et al. (2006). Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas. J Interferon Cytokine Res Off J Int Soc Interferon Cytokine Res, 26(1), 8–13.

35.     Faiss S., Pape U.-F., Böhmig M., et al. (2003). Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors–the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 21(14), 2689–2696.

36.     Tamura A., Ogasawara T., Fujii Y., et al. (2018). Glucagonoma With Necrolytic Migratory Erythema: Metabolic Profile and Detection of Biallelic Inactivation of DAXX Gene. J Clin Endocrinol Metab, 103(7), 2417–2423.

37.     Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., et al. (2009). Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(28), 4656–4663.

38.     Makis W., McCann K., Riauka T.A., et al. (2015). Glucagonoma Pancreatic Neuroendocrine Tumor Treated With 177Lu DOTATATE Induction and Maintenance Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Clin Nucl Med, 40(11), 877–879.

39.     Valkema R., Pauwels S.A., Kvols L.K., et al. (2005). Long-term follow-up of renal function after peptide receptor radiation therapy with (90)Y-DOTA(0),Tyr(3)-octreotide and (177)Lu-DOTA(0), Tyr(3)-octreotate. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med, 46 Suppl 1, 83S-91S.

40.     Brabander T., van der Zwan W.A., Teunissen J.J.M., et al. (2017). Long-Term Efficacy, Survival, and Safety of [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in Patients with Gastroenteropancreatic and Bronchial Neuroendocrine Tumors. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 23(16), 4617–4624.

41.     Seregni E., Maccauro M., Chiesa C., et al. (2014). Treatment with tandem [90Y]DOTA-TATE and [177Lu]DOTA-TATE of neuroendocrine tumours refractory to conventional therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 41(2), 223–230

42.     Krampitz G.W., Norton J.A., Poultsides G.A., et al. (2012). Lymph Nodes and Survival in Pancreatic Neuroendocrine Tumors (pNET). Arch Surg Chic Ill 1960, 147(9), 820–827.

43.     Dinc B. and Sahin C. (2009). Metastatic glucagonoma. Eurasian J Med, 41(1), 70–72.