Cách chỉ định mới sẽ giúp cải thiện hiệu quả của Erlotinib trong điều trị bước đầu ung thư phổi di căn não?

Tổng quan về động lực tiến hành nghiên cứu
Ung thư phổi dẫn đầu trong các bệnh ung thư về tỷ lệ di căn não. Trong nhóm những bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen mã hoá thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì (EGFR-mutant lung cancers), tỷ lệ di căn não được chẩn đoán tại thời điểm phát hiện bệnh xấp xỉ 25% [1], tỷ lệ này có thể lên đến 60% nếu tính cả những trường hợp tiến triển và tái phát di căn não.
Phần lớn bệnh nhân trong nhóm này sẽ đạt được đáp ứng ban đầu với liệu pháp điều trị ức chế Tyrosine kinase của EGFR (EGFR Tyrosine kinase inhibitors – TKIs), sau đó, các cơ chế kháng thuốc dần xuất hiện, dẫn đến bệnh tiến triển [2],[3]. Đặc biệt, hiện tượng ung thư phổi chỉ tiến triển tại não, trong bối cảnh tình trạng bệnh toàn thân vẫn được kiểm soát, tương đối thường gặp [4],[5]. Nồng độ erlotinib trong dịch não tuỷ chỉ đạt 3-5% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh (xét nghiệm tại cùng thời điểm) được xem là nguyên nhân quan trọng dẫn đến hiện tượng tương phản trên [6]. Các tác giả nghiên cứu hy vọng việc tăng nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ bằng cách sử dụng erlotinib liều cao (pulse-dose) sẽ mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn cho ung thư phổi di căn não [7],[8].
Thêm vào đó, một nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy phác đồ erlotinib liều cao ngắt quãng kết hợp với liều thấp duy trì liên tục có thể trì hoãn sự hình thành các quần thể tế bào u kháng thuốc [9].
Với những ý tưởng trên, các tác giả đã thực hiện một thử nghiệm pha 1 trên nhóm bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR, để xác định liều dung nạp tối đa của erlotinib: 1200 mg/ngày vào ngày 1 và 2, 50 mg/ngày từ ngày 3 đến ngày 7, lặp lại chu kỳ hàng tuần [10]. Một kết quả lạc quan ngoài dự kiến khi không có trường hợp nào ghi nhận tiến triển di căn não với mức liều này của erlotinib, tiếp tục là động lực cho nhóm tác giả mở rộng nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư phổi di căn não.
Các tác giả: Kathryn C. Arbour, MD; Mark G. Kris, MD; Gregory J. Riely, MD, PhD; Ai Ni, MS; Kathryn Beal, MD; Mariza Daras, MD ; Sara A. Hayes, MD; Robert J. Young, MD; Christopher R. Rodriguez, BA; Linda Ahn, NP; William Pao, MD, PhD; and Helena A. Yu, MD
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu này là phần mở rộng từ thử nghiệm lâm sàng pha 1, “leo thang liều” (dose-escalation study), tiến cứu, nhãn mở, một trung tâm (Memorial Sloan Kettering-New York, Hoa Kỳ).
Đối tượng nghiên cứu:
– Bệnh nhân ung thư phổi loại ung thư biểu mô tuyến có đột biến EGFR,
– Giai đoạn IV hoặc tái phát, di căn não hoặc màng não (leptomeningeal disease), có tổn thương đích thoả mãn tiêu chuẩn RECIST 1.1,
– Chưa được điều trị bằng TKIs và xạ trị não trước đó.
Chỉ tiêu đánh giá chính (Primary endpoints): tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng tại hệ thần kinh trung ương theo RECIST 1.1.
Chỉ tiêu đánh giá phụ: thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).
Cách thức tiến hành nghiên cứu:
– Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu được điều trị với phác đồ: Erlotinib 1200mg/ngày vào ngày 1 và 2, sau đó, 50mg/ngày vào các ngày 3-4-5-6-7, lặp lại theo chu kỳ hàng tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được.
– Bệnh nhân được theo dõi hàng tuần trong 28 ngày đầu tiên, sau đó, mỗi 21 ngày. Mỗi lần theo dõi được thực hiện với thăm khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu và sinh hoá.
– Độc tính được phân độ theo tiêu chuẩn của viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ phiên bản 4 (NCI’s CTCAE).
– Đánh giá đáp ứng mỗi 6 tuần bằng cắt lớp vi tính và MRI sọ não theo hệ thống RECIST 1.1. Sau 18 tuần, việc đánh giá đáp ứng bằng hình ảnh được thực hiện mỗi 12 tuần.
Một số kết quả đáng chú ý:
– 19 bệnh nhân tham gia nghiên cứu từ tháng 5/2015 đến tháng 8/2016,
– PFS trung vị 9,7 tháng,
– Mặc dù không cho thấy sự cải thiện về các tiêu chí sống thêm so với các kết quả được báo cáo với erlotinib liều chuẩn (150mg/ngày), kết quả về kiểm soát bệnh tại hệ TKTW lại rất ấn tượng: Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 74% (14/19 bệnh nhân đạt được đáp ứng một phần), chỉ có 3 trường hợp tiến triển tại hệ TKTW (trong đó, 1 bệnh nhân tiến triển toàn thân), 4/19 bệnh nhân cần thiết phải xạ trị trong quá trình điều trị, điều này rất có ý nghĩa với chất lượng cuộc sống của người bệnh khi tránh được những tác dụng phụ của xạ trị. Triệu chứng lâm sàng và hình ảnh của các bệnh nhân di căn màng não cũng cho thấy sự cải thiện tích cực, 4/6 bệnh nhân có thể ngừng điều trị dexamethasone,
– Các chỉ tiêu về độc tính có thể so sánh tương đương với erlotinib liều chuẩn, 2 độc tính nổi bật vẫn là nổi ban và tiêu chảy.
Kết luận của các tác giả:
– Đây là thử nghiệm lâm sàng tiến cứu đầu tiên với phác đồ liều cao ngắt quãng erlotinib kết hợp liều thấp duy trì trong điều trị bước đầu bệnh nhân ung thư phổi di căn não.
– Gặp nhiều khó khăn để so sánh kết quả kiểm soát bệnh tại não và sống thêm với erlotinib liều chuẩn: dữ liệu trong y văn về thông số này đều đến từ nghiên cứu quần thể không đủ lớn, bên cạnh đó, kết quả này bị ảnh hưởng nhiều bởi các điều trị tại chỗ khác như xạ phẫu, phẫu thuật.
– Với kết quả ấn tượng tại hệ TKTW, phác đồ Erlotinib liều cao ngắt quãng kết hợp liều thấp duy trì là một phương án hiệu quả, hoàn toàn có thể trở thành một ứng cử viên nặng ký cho lựa chọn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não, có đột biến EGFR, đặc biệt trong những trường hợp di căn não có triệu chứng lâm sàng.
Bình luận của người viết:
– Một phân nhóm bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR, di căn não (kích thước ổ di căn dưới 3cm, số ổ di căn có thể điều trị được báo cáo trong các nghiên cứu gần đây lên đến 10 ổ!) có thể nhận được lợi ích tốt hơn với chiến lược điều trị kết hợp TKIs với xạ trị định vị (xạ phẫu) tổn thương não. Xem thêm: Tình trạng đột biến EGFR và đáp ứng với xạ phẫu
– Với những bệnh nhân di căn não có triệu chứng lâm sàng, khi không thể phối hợp với các điều trị tại chỗ khác như phẫu thuật hay xạ trị (chỉ định không phù hợp hoặc điều kiện của cơ sở điều trị hoặc nguyện vọng, toàn trạng bệnh nhân), phác đồ Erlotinib liều cao ngắt quãng/liều thấp duy trì có thể là một lựa chọn hợp lý “trong tương lai” (sau khi chúng ta có thêm dữ liệu từ các thử nghiệm lớn hơn).
Tài liệu tham khảo: