UNG THƯ HỌC
Phần 1: HỆ MIỄN DỊCH VÀ UNG THƯ
1. Hệ miễn dịch và tế bào lympho T
Hệ miễn dịch
Hệ miễn dịch bao gồm các tế bào và cơ quan có nhiệm vụ phản ứng lại với những kích thích từ môi trường, để bảo vệ cơ thể trước những tác nhân gây bệnh (vi khuẩn, virus…). Bên cạnh đó, bộ máy miễn dịch còn thực hiện chức năng quan trọng tầm soát và loại bỏ những tế bào đã bị tổn thương trầm trọng hoặc có biến đổi bất thường như các tế bào ung thư.
Các hoạt động chính của hệ miễn dịch:
– Phát hiện các tác nhân gây bệnh hay những tế bào ác tính (thông qua các kháng nguyên đặc hiệu của chúng)
– Thực hiện cô lập hay loại bỏ các tế bào tổn thương theo các cơ chế hiệu quả
– Các cơ chế tự điều hoà của phản ứng miễn dịch giúp hạn chế tối thiểu làm tổn thương các tế bào lành lân cận
– Tạo ra “ký ức” miễn dịch sẵn sàng đáp ứng hiệu quả hơn cho lần “phơi nhiễm” tiếp theo với kháng nguyên cùng loại.
Những tác giả chính của phản ứng miễn dịch đặc hiệu là kháng thể, các tế bào trình diện kháng nguyên, các tế bào lympho B và T.
Các tế bào lympho T
Các tế bào bạch cầu lympho T đứng ở vị trí trung tâm trong đáp ứng của hệ miễn dịch chống lại các tế bào ung thư. Cụ thể, các tế bào lympho T có khả năng nhận biết các tế bào u và tiêu diệt chúng.
Trong phản ứng miễn dịch chống lại một tác nhân gây bệnh, sự hoạt hoá các tế bào T khởi phát cho một loại cơ chế điều hoà, tăng sinh, biệt hoá… cho phép hệ miễn dịch có đáp ứng phù hợp với những kháng nguyên lạ đối với cơ thể. Hoạt động miễn dịch quá mức, ngay cả khi không có kháng nguyên ngoại lai, xảy ra trong phần lớn các bệnh lý tự miễn.
Đáp ứng miễn dịch kháng u được điều hoà qua trung gian tế bào T là một quá trình phức tạp cần trải qua nhiều giai đoạn: Tuyển chọn các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên u, hoạt hoá và tăng sinh các tế bào T được tuyển chọn (Hình 1). Những kháng nguyên ung thư được nhận diện bởi các tế bào T cũng có thể bộc lộ ở các tế bào khoẻ mạnh của cơ thể, dẫn đến nguy cơ xảy ra phản ứng tự miễn.
Hình 1. Các bước trong đáp ứng miễn dịch kháng u. Nguồn: Chen DS, Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
Như vậy, để một tế bào lympho T đặc hiệu với kháng nguyên u loại bỏ một tế bào ung thư, nó cần phải được hoạt hoá tại 2 vị trí:
– Trước tiên, tại các cơ quan lympho ngoại vi (hạch bạch huyết) bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC – Antigen Presenting Cells)), sau đó:
– Ở tổ chức mô ung thư, nơi chúng thực hiện các cơ chế hiệu quả để loại bỏ tế bào u.
Cả 2 sự kiện hoạt hoá trên xảy ra dựa trên cơ chế nhận diện của thụ thể tế bào lympho (TCR – T-Cell Receptor) trên bề mặt lympho T VỚI kháng nguyên u đặc hiệu được bộc lộ trên phức hợp hoà hợp mô chủ yếu (MHC – Major Histocompatibility Complex) của các APC hay trên bề mặt tế bào ung thư.
Những điểm kiểm soát phản ứng miễn dịch:
Những chốt kiểm soát miễn dịch (Immune checkpoints)
Sự hoạt hoá các tế bào T trong đáp ứng miễn dịch được điều hoà nhờ cơ chế tác động tổng hợp của các tín hiệu đồng hoạt hoá (Coactivators) và các tín hiệu đồng ức chế (Coinhibitors) thông qua một loạt tương tác giữa phối tử – thụ thể tương ứng (ligand và receptor) trên bề mặt APC và tế bào lympho T. Mỗi một yếu tố đồng hoạt hoá hay đồng ức chế đóng vai trò như một chốt kiểm soát hoạt động miễn dịch (Immune Checkpoints) (Hình 2).
Hình 2. Các tín hiệu đồng hoạt hoá và ức chế tác động thông qua các tương tác thụ thể – phối tử tương ứng (chốt kiểm soát miễn dịch) trong quá trình hoạt hoá tế bào lympho T. Nguồn: Pardoll DM. The blockade of immune checkpoint in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
Nhờ các chốt kiểm soát này, phản ứng miễn dịch được điều hoà cả về thời gian kéo dài cũng như cường độ nằm trong giới hạn cho phép, qua đó ngăn chặn xảy ra các phản ứng tự miễn, bảo vệ các tế bào và mô lành, ngừng lại các phản ứng miễn dịch không cần thiết.
2. Cơ chế giám sát của hệ miễn dịch
Từ hơn một thể kỷ trước, nhiều nghi vấn đã được đặt ra liên quan đến vai trò của hệ thống miễn dịch trong sự phát sinh và tiến triển của ung thư. Tuy nhiên, phải đợi đến những năm 1950, Burnet và Thomas xây dựng lý thuyết về Immunosurveillance (Giám sát miễn dịch), nhân tố chủ yếu trong vai trò kiểm soát kháng u ở mọi giai đoạn của quá trình phát sinh và tiến triển của bệnh ung thư.
Lý thuyết Immunosurveillance mô tả hoạt động giám sát của hệ miễn dịch, trong đó liên tục theo dõi tất cả tế bào trong cơ thể và phát hiện các tế bào ung thư.
Hoạt động giám sát của hệ miễn dịch mà quá trình thất bại của nó song hành với sự phát sinh và tiến triển của bệnh ung thư có thể được mô tả qua 3 giai đoạn (Hình 3): Giám sát miễn dịch có hiệu lực (Immunosurveillance), Cân bằng (Immunoselection) và Mất hiệu lực (Immunosubversion).
Giám sát miễn dịch có hiệu lực
Trong giai đoạn này, hoạt động giám sát của hệ miễn dịch diễn ra có hiệu quả. Các tế bào u được phát hiện và loại bỏ trước khi xuất hiện trên lâm sàng. Những tế bào u lẩn trốn được cơ chế giám sát này tiếp tục sống sót và trải qua giai đoạn Cân bằng.
Cân bằng
Hệ miễn dịch tiếp tục tạo ra áp lực chọn lọc trên các tế bào u: Các dòng tế bào lympho T đặc hiệu với kháng nguyên u được tuyển chọn và tăng sinh (Immunoselection) giúp phản ứng miễn dịch có hiệu lực mạnh mẽ hơn. Tuy nhiên, các tế bào u với đặc tính đa hình thái, bằng cách bộc lộ các kháng nguyên u có khả năng sinh miễn dịch thấp (các tế bào miễn dịch khó nhận diện) hoặc bằng các cơ chế đề kháng với những tác động của hệ miễn dịch, một tỷ lệ tế bào u tiếp tục sống sót và phát triển.
Trong giai đoạn này, hệ miễn dịch nỗ lực kìm hãm khối u ở trạng thái phát triển chậm, có thể kéo dài trong nhiều năm trước khi hệ miễn dịch mất kiểm soát và chuyển sang giai đoạn Mất hiệu lực.
Mất hiệu lực
Hiện tượng các tế bào u có thể lẩn trốn và thoát khỏi cơ chế giám sát và loại bỏ của hệ miễn dịch là một trong những phát hiện gần nhất trong lĩnh vực ung thư học. Năm 2011, Hanahan và Weinberg đã nhấn mạnh tầm quan trọng của hiện tượng này trong cơ chế bệnh sinh và phát triển của tế bào ung thư.
Trong giai đoạn Mất hiệu lực, một số dòng tế bào u đã chiến thắng được hệ miễn dịch, hoặc không bị nhận diện, hoặc trở nên đề kháng với các cơ chế loại bỏ của hệ miễn dịch. Các tế bào u vượt qua được rào cản kìm hãm, tăng sinh vô hạn độ và trở thành bệnh lý ung thư trên lâm sàng.
Hình 3. Lý thuyết về Giám sát miễn dịch. Nguồn: Whiteside TL, Robinson WS, June CH, Lotze MT. Principles of tumor immunology. Clinical Immunology (Fourth edition). Ed. Elsevier. 2013. p925-34.
3 cơ chế “trốn thoát” của tế bào u khỏi hệ miễn dịch đã được xác định:
– Các tế bào u biến đổi dẫn đến giảm khả năng sinh miễn dịch (Khả năng bị nhận diện bởi hệ miễn dịch và hoạt hoá phản ứng miễn dịch),
– Chặn đứng các con đường đáp ứng miễn dịch kháng u,
– Gây ra tình trạng ức chế miễn dịch tại vi “môi trường” xung quanh tế bào u.
Những nghiên cứu gần đây đã đưa ra các bằng chứng cho thấy tế bào u có tác động hướng đến hệ miễn dịch, ức chế công đoạn hoạt hoá các tế bào lympho T tại các chốt kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoints). Đây là cơ sở quan trọng cho các liệu pháp miễn dịch mới điều trị ung thư ra đời, với đích nhắm đến chính là các chốt kiểm soát này …
Đón xem Phần 2: Các liệu pháp miễn dịch hay các liệu pháp điều hoà miễn dịch trong điều trị bệnh ung thư.
