Đột biến BRAF trong ung thư đại trực tràng – Một đích nhắm bí ẩn

Từ một thập niên trở lại đây, hóa trị độc tế bào kết hợp các tác nhân sinh học như các thuốc kháng sinh mạch hay ức chế yếu tố tăng trưởng biểu mô đã trở nên quen thuộc với các bác sĩ lâm sàng, và là cách tiếp cận chuẩn của chúng ta cho các bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn. Khoa học từng bước hé mở các biến đổi ở cấp độ gen của UTĐTT, trong đó, một số yếu tố có triển vọng chứng minh được giá trị trong dự báo đáp ứng và tiên lượng bệnh.

Gen BRAF mã hóa enzym kinase xúc tác phản ứng phosphoryl hóa nhóm OH của serine hoặc threonine, tham gia vào con đường dẫn truyền tín hiệu kích thích phân bào (Mitogen-Activated Protein Kinases pathway – MAPKs), một cơ chế quan trọng trong quá trình phát sinh của nhiều loại ung thư. Đột biến BRAF dẫn đến tình trạng hoạt hóa lần lượt chuỗi mắt xích protein kinase phía sau, hệ quả là tế bào tăng sinh và sống sót, thay vì đi vào tiến trình chết theo chương trình. Đột biến gen BRAF hiện diện ở 60% các bệnh nhân ung thư hắc tố, nhưng ít gặp hơn ở UTĐTT với tần suất dưới 10%. Trên 90% đột biến gen BRAF thuộc dưới típ V600E, thường thấy ở bệnh nhân nữ giới và khối u ở đại tràng phải [1].

Đa số bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn mang đột biến BRAF^V600E, có khoảng thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) ngắn hơn so với nhóm BRAF hoang dại. Từ năm 2005, các nhà nghiên cứu đã sớm ghi nhận hiện tượng rút ngắn OS ở UTĐTT giai đoạn II-IV có đột biến BRAF^V600E [2]. Trung vị OS kỳ vọng cho UTĐTT(mOS) giai đoạn IV nói chung đạt xấp xỉ 29-30 tháng. Trong khi đó, phác đồ tiêu chuẩn phối hợp đa hóa chất chỉ mang lại mOS khiêm tốn 12-14 tháng cho nhóm bệnh nhân có đột biến BRAF^V600E.

Sự tiến bộ không ngừng của các kỹ thuật thăm dò đặc điểm sinh học phân tử của khối u cùng với sự ra đời những liệu pháp nhắm trúng đích mới, cho phép bác sĩ lâm sàng có thể ngày càng hiện thực xu thế cá thể hóa phác đồ điều trị cho từng người bệnh. Các thuốc ức chế chọn lọc BRAF^V600E đường uống như vemurafenib, dabrafenib và encorafenib đã được Cục quản lý dược và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận thông qua chỉ định điều trị ung thư hắc tố không thể phẫu thuật hoặc di căn. Những hy vọng cho một lợi ích tương tự sẽ đến với những bệnh nhân UTĐTT có đột biến BRAF^V600E đã kháng với điều trị tiêu chuẩn, nhanh chóng nhận được một “gáo nước lạnh” với tỷ lệ đáp ứng (Response rate – RR) với vemurafenib chỉ đạt 5% trong một thử nghiệm pha II [3]. Nguyên nhân được xác định là do ở UTĐTT di căn, việc ức chế BRAF^V600E, qua cơ chế feedback ngược dòng, sẽ dẫn đến tăng hoạt hóa các thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR), và hệ quả là, liệu pháp không mang lại kết quả như mong đợi [4].

Các thử nghiệm tiền lâm sàng nhen nhóm niềm hy vọng mới với những kết quả cho thấy chiến lược tiếp cận đa đích cùng lúc có thể là giải pháp tối ưu cho UTĐTT có đột biến BRAF^V600E. Khi đó, không chỉ BRAF bị ức chế mà các phối tử của EGFR ở ngoại bào và có thể cả những mắt xích phía sau trên con đường MAPK như MEK/ERK cũng sẽ bị kiểm soát. Để xác thực giả thuyết này, Corcoran cùng cộng sự đã xây dựng thử nghiệm pha I/II không ngẫu nhiên gồm 3 nhánh gồm dabrafenib (D) + panitumumab (P) +/- trametinib (T) [5]. Nhánh can thiệp P-T cho thấy khả năng dung nạp kém do độc tính đáng kể tại da và RR 0%. Dabrafenib-panitumumab đạt kết quả RR 10% và PFS 3,5 tháng (CI95% trong khoảng 2,8 – 5,8 tháng). Trong khi đó, kết hợp bộ ba dabrafenib-panitumumab-trametinib cải thiện RR lên 21%, PFS đạt 4,2 tháng (CI95% 4,0 – 5,6 tháng). Các phân tích tương quan nhận thấy sự sụt giảm mức BRAF^V600E song song cùng với đáp ứng trên hình ảnh, gợi ý giá trị của xét nghiệm DNA tự do ngoài tế bào trong máu ngoại vi (Cell-free DNA -cfDNA). Một kết quả đáng chú ý khác khi các tác giả ghi nhận sự phát triển của dòng tế bào u mang đột biến mắc phải Kristen-Ras (KRAS).

Trong một báo cáo gần đây, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha II SWOG S1406 của tác giả Kopetz và cộng sự ghi nhận lợi ích về PFS cho các bệnh nhân UTĐTT di căn, đã thất bại với điều trị tiêu chuẩn, có đột biến BRAF^V600E, của phác đồ VIC (Kết hợp vemurafenib, irinotecan và cetuximab), 4,2 tháng so với 2,0 tháng ở nhóm irinotecan – cetuximab [6]. Trong nghiên cứu này, những trường hợp khối u MSI-H không bị loại trừ do S1406 được thực hiện trước thời điểm FDA thông qua chỉ định các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch cho các khối u MSI-H.

Thử nghiệm BEACON là một nghiên cứu đa quốc gia, ngẫu nhiên, pha III, với 2 nhánh can thiệp so sánh cetuximab + encorafenib (CE) +/- binimetinib (CEB) với nhánh đối chứng được hóa trị tiêu chuẩn (irinotecan + cetuximab) trong điều trị bước sau UTĐTT di căn có đột biến BRAF^V600E [7]. BEACON đã trải qua pha chứng minh an toàn ở 30 bệnh nhân với RR ấn tượng 56%, PFS 7,5 tháng và OS 19 tháng, khiến FDA gấp rút chấp thuận thông qua chỉ định điều trị trên lâm sàng vào tháng 4 năm 2018. Nhánh CEB vượt trội hơn nhóm đối chứng ở tiêu chí nghiên cứu chính OS (9,0 so với 5,4 tháng, HR=0,52, CI95% 0,39-0,70) và RR, tiêu chính chính được bổ sung sau đó. Các tiêu chí phụ bao gồm OS ở nhánh CE so với nhánh đối chứng, PFS, thời gian duy trì đáp ứng và tính an toàn. Một điểm đáng chú ý khi thiết kế nghiên cứu không được xây dựng với mục tiêu so sánh hai nhánh can thiệp. Các tác giả cũng ghi nhận phân tích cho thấy kết quả RR càng khả quan hơn nếu CEB được chỉ định sớm (Nhóm chỉ mới điều trị 1 bước trước đó so với nhóm đã trải qua nhiều bước điều trị: 34% so với 26%).

Tabernero và cộng sự công bố những cập nhật phân tích hậu kiểm về hiệu quả, tính an toàn và kết quả phân tích dưới nhóm từ BEACON [8]. Sau thời gian theo dõi trung vị 12,8 tháng, nhánh CE đạt được cải thiện về OS (9,3 so với 5,9 tháng, HR=0,61, CI 95% 0,47-0,75), PFS và RR so với nhánh đối chứng, gần như tương tự với nhánh CEB: 9,3 tháng so với 5,9 tháng (HR=0,60, CI 95% 0,47-0,75). Nhờ đó, kết hợp CE được xác định có lợi ích về OS và nhận được chấp thuận của FDA tháng 4 năm 2020.

Với những bệnh nhân UTĐTT di căn mới được chẩn đoán, có đột biến BRAF^V600E, cách thức tiếp cận điều trị nào là tối ưu? Cho đến thời điểm này, chúng ta chưa có được lời giải rõ ràng. CEB đã được kiểm tra trong một thử nghiệm pha II (ANCHOR CRC) trên các bệnh nhân UTĐTT di căn có đột biến BRAF^V600E chưa được điều trị gì trước đó [9]. Các tác giả đã bày tỏ thất vọng trong kết quả báo cáo sớm PFS 4,9 tháng ( CI 95% 4,4-8,1 tháng), gợi mở nhận định CEB thôi là chưa đủ. Một phân tích dưới nhóm (n=16) trong thử nghiệm pha III TRIBE cho thấy phác đồ kết hợp 5FU, leucovorin, oxaliplatin và irinotecan + bevacizumab giúp cải thiện mOS 19,0 tháng ở nhóm đột biến BRAF^V600E so với nhóm hóa trị tiêu chuẩn [10]. Tuy nhiên, phát hiện này từ TRIBE lại không được xác nhận trong một nghiên cứu phân tích gộp gần đây [11].

Các khối u BRAF^V600E có thể đi cùng với tình trạng MSI-H do sự bất hoạt trên gen (Epigenetic) của MLH-1 kết hợp hiện tượng tăng methyl hóa vùng CpG, được xác định trong khoảng 10-58% bệnh nhân UTĐTT di căn có đột biến BRAF^V600E. Quan sát này mở ra giả thuyết rằng các liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch hay phác đồ bộ đôi BRAF với CE đều có thể được xem xét lựa chọn cho bệnh nhân UTĐTT di căn có đột biến BRAF^V600E chưa điều trị. Với nhóm bệnh nhân mới được chẩn đoán với BRAF^V600E, việc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng được khuyến khích nhắm có thể xác định được lựa chọn tối ưu hơn các điều trị tiêu chuẩn hiện có. BREAKWATER là một nghiên cứu pha III so sánh 3 nhánh: (1) CE với (2) hóa trị có 5FU, leucovorin, irinotecan và oxaliplatin hoặc 5FU, leucovorin và irinotecan + CE và (3) hóa trị tiêu chuẩn +/- bevacizumab. Tiêu chí chính của nghiên cứu sẽ là PFS.

Một hướng tiếp cận mới là kết hợp với các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch.

Trong một trong những phân tích lớn nhất về các khối u UTĐTT có đột biến BRAF, đa số thuộc dưới nhóm phân tử 1 (sinh miễn dịch và đột biến quá mức), kết quả gợi ý cho chúng ta giá trị của liệu pháp miễn dịch.

Một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành:

– Corcoran cùng cộng sự với kết quả sớm từ thử nghiệm pha II Dabrafenib + Trametinib + thuốc ức chế PD-1 spartalizumab (NCT03668431), tỷ lệ đáp ứng chung (overall RR) 33%;

– Một thử nghiệm pha I/II CE + nivolumab (NCT04017650) đang được thực hiện trên các bệnh nhân UTĐTT di căn đột biến BRAF^V600E thất bại với điều trị trước đó;

– Một thử nghiệm nhiều nhánh trong điều trị bước sau các bệnh nhân có đột biến BRAF^V600E (NCT04294160) sử dụng các thuốc mới với những phối hợp khác nhau cùng dabrafenib.

Tài liệu tham khảo

1. Margonis GA, Buettner S, Andreatos N, et al: Association of BRAF mutations with survival and recurrence in surgically treated patients with metastatic colorectal liver cancer. JAMA Surg 153:e180996, 2018.
2. Barras D, Missiaglia E, Wirapati P, et al: BRAF V600E mutant colorectal cancer subtypes based on gene expression. Clin Cancer Res 23:104-115, 2017.
3. Kopetz S, Desai J, Chan E, et al: Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J Clin Oncol 33:4032-4038, 2015.
4. Corcoran RB, Ebi H, Turke AB, et al: EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discov 2:227-235, 2012.
5. Corcoran RB, Andre T, Atreya CE, et al: Combined BRAF, EGFR, and MEK inhibition in patients with BRAF(V600E)-mutant colorectal cancer. Cancer Discov 8:428-443, 2018.
6. Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al: Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol 39:285-294, 2021.
7. Van Cutsem E, Huijberts S, Grothey A, et al: Binimetinib, encorafenib, and cetuximab triplet therapy for patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: Safety lead-in results from the phase III BEACON colorectal cancer study. J Clin Oncol 37:1460-1469, 2019.
8. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al: Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously-treated BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer: Updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol 39:273-284, 2021.
9. Grothey A, Yaeger R, Paez D, et al: ANCHOR CRC: A phase 2, open-label, single arm, multicenter study of encorafenib (ENCO), binimetinib (BINI), plus cetuximab (CETUX) in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol 30:IV109, 2019 (suppl 4).
10. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al: Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 371:1609-1618, 2014.
11. Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, et al: Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 38:3314-3324, 2020 Oncol 39:285-294, 2021.

Link bài viết gốc: BRAF Mutation in Colorectal Cancer: An Enigmatic Target | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)