UNG THƯ HỌC
Các tác giả: Kiyohiko Shuto, Tsuguaki Kono, Toru Shiratori, Yasunori Akutsu, Masaya Uesato, Mikito Mori, Kazuo Narushima, Shunsuke Imanishi, Yoshihiro Nabeya, Noriyuki Yanagawa, Shinichi Okazumi, Keiji Koda & Hisahiro Matsubara
Esophagus 17, 239-249 (2020)
Ung thư thực quản là bệnh có đặc tính tiến triển tự nhiên nhanh với tỷ lệ di căn hạch vùng cao hơn so với các khối u ác tính nguyên phát khác từ đường tiêu hóa. Di căn hạch cũng là một trong những yếu tố có giá trị tiên lượng mạnh trong ung thư thực quản. Xác định đúng tình trạng hạch vùng là yếu tố quan trọng giúp nhà lâm sàng quyết định được chiến lược điều trị phù hợp. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng hiện nay, các thăm dò đánh giá hạch vùng trong ung thư thực quản, bao gồm cắt lớp vi tính (CLVT), siêu âm nội soi (EUS), PET-FDG vẫn còn những hạn chế nhất định:
– CLVT gặp khó khăn trong xác định bản chất các hạch có kích thước bình thường hay những hạch lớn do phản ứng viêm.
– EUS có độ nhạy cao trong phát hiện hạch, tuy nhiên, hạn chế thăm dò với những chặng hạch ở xa thành thực quản hoặc khi lòng thực quản chít hẹp nhiều, dây soi không đi qua được.
– PET và PET/CT chỉ đạt độ nhạy tương đối thấp 30-60% trong phát hiện di căn hạch vùng, mặc dù độ đặc hiệu cao, trên 90% [1,2].
Kỹ thuật chụp cộng hưởng từ chuỗi xung diffusion (Diffusion-weighted magnetic resonance imaging – DWI) đến nay đã được ứng dụng với nhiều bệnh ung thư khác nhau. DWI cũng là một trong những kỹ thuật thăm dò hình ảnh chức năng, như PET, với nguyên lý dựa trên sự dịch chuyển ngẫu nhiên của các phân tử nước bên trong tổ chức mô. Những báo cáo gần đây chỉ ra giá trị của DWI trên lâm sàng trong phát hiện di căn hạch ở nhiều bệnh lý ung thư ống tiêu hóa, và cũng đã được áp dụng với ung thư thực quản. Nghiên cứu này của các tác giả Nhật Bản được thực hiện với mục tiêu làm sáng tỏ giá trị của DWI trong chẩn đoán di căn hạch vùng, so sánh với FDG-PET và đánh giá ý nghĩa tiên lượng đối với bệnh nhân ung thư thực quản loại biểu mô vảy [3].
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu
Từ tháng 2/2006 đến tháng 9/2011, 82 bệnh nhân ung thư thực quản biểu mô vảy, có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học, trải qua phẫu thuật cắt thực quản triệt căn, không có điều trị tân bổ trợ trước đó, được hồi cứu. 6 trường hợp không được chỉ định cả hai thăm dò DWI và PET, bị loại khỏi dữ liệu NC sau đó. Dữ liệu từ tổng số 76 bệnh nhân được thu thập. Thời gian theo dõi sau mổ trung vị kéo dài 64,9 tháng (1,6 – 142,9). 1 bệnh nhân (1,3%) tử vong do viêm phổi trong thời gian hậu phẫu. 3 bệnh nhân (3,9%) mất theo dõi trong vòng 5 năm sau mổ.
Trong vòng 1 tháng trước phẫu thuật, các bệnh nhân được thực hiện các thăm dò:
– Nội soi thực quản dạ dày, sinh thiết
– Xquang thực quản uống Barium
– CLVT có thuốc cản quang tĩnh mạch, khảo sát từ sụn nhẫn đến bụng dưới, bề dày lát cắt 1,25mm
Giai đoạn bệnh được xác định trước mổ theo phân loại TNM của UICC hiện hành, được chuyển đổi sang phiên bản mới nhất hiện nay. Vị trí của các chặng hạch được sắp xếp theo phân loại ung thư thực quản của Nhật Bản. Trong 3 bệnh nhân giai đoạn lâm sàng IV (3,9%), 2 trong số đó được xác định cM1/giai đoạn IVB do di căn hạch thượng đòn và 1 cM0/giai đoạn IVA.
Can thiệp phẫu thuật và xét nghiệm giải phẫu bệnh
Các bệnh nhân trải qua phẫu thuật thực quản triệt căn với vét hạch ba vùng (Cổ, ngực, bụng) theo sau bởi tạo hình thực quản mới với ống dạ dày. Vét hạch hai vùng Ngực-bụng được thực hiện với những trường hợp trên 75 tuổi và khối u thực quản đoạn bụng.
Các hạch bạch huyết được tách rời khỏi bệnh phẩm phẫu thuật, phân nhóm theo vị trí hạch. Mỗi hạch được cắt dọc theo trục dài, cố định, nhuộm với hematoxylin và eosin. Với tất cả hạch di căn, đường kính trục dài của hạch và kích thước ổ tế bào ung thư trong hạch được đo đạc và ghi nhận. Thêm vào đó, dựa trên tương quan giữa kích thước ổ tế bào ung thư và hạch tương ứng, các hạch di căn được phân loại thành: Ổ nhỏ (<1/3), Ổ trung bình (<2/3), Ổ lớn (>= 2/3). Nếu có hơn 2 hạch di căn trong cùng 1 nhóm hạch, hạch lớn nhất sẽ được sửa dụng để phân loại.
Chụp cộng hưởng từ, FDG-PET và phân tích kết quả hình ảnh
HÌNH ẢNH CỘNG HƯỞNG TỪ
Trong vòng 2-3 tuần trước phẫu thuật, bệnh nhân được chụp cộng hưởng từ (MRI) 1,5 T với phased array body coil ( đây là một loại coil bề mặt thường dùng trong chụp ngực hoặc bụng để tăng độ phân giải hình ảnh) (máy Achiva 1.5 T Nova Dual; Philips Medical Systems, Best, Heeren, Hà Lan). Dạng single shot spin echo (SSSE) (còn gọi là chuỗi xung SE một phát) của chuỗi xung điểm vang đồng phẳng (EPI) được sử dụng để tạo hình ảnh MRI khuếch tán (DWI). Các tín hiệu mỡ bị triệt tiêu bằng cách sử dụng chuỗi xung STIR. Các giá trị b – value tương ứng với gradient nhạy cảm khuếch tán là 0 và 1000 s/mm2 . Lấy mẫu tuần tự của k-space ( k – không gian) được sử dụng với thời gian thu tín hiệu (TE) xác định, thu được một ma trận ảnh 160 × 125, được nội suy thành 256 × 256 trong quá trình tính toán hình ảnh. Thời gian lặp lại xung (TR) và thời gian thu tín hiệu (TE) lần lượt là 7800 ms và 65 ms. Các lát cắt bắt đầu từ bờ trên sụn nhẫn đến tầng trên ổ bụng với quang trường (Field of view – FOV) 400 mm, độ dày lát cắt 4 mm và khoảng trống giữa các lát (slice gap) 1 mm. Chuỗi xung T2W thu được với các thông số sau: TR/TE 1000/110, train length 15, ma trận ảnh 256 × 204, FOV 32 cm và độ dày lát cắt 4 mm. Dữ liệu hình ảnh là được chuyển sang một máy trạm xử lý hình ảnh (Aze Virtual Place Advanced Plus, Aze, Tokyo, Nhật Bản). Hạch tăng tín hiệu có giá trị ADC nhỏ nhất <1,2 mm2/s (Có sự hạn chế khuếch tán nhìn thấy được) trên hình ảnh kết hợp giữa chuỗi xung T2W và DWI được chẩn đoán là hạch di căn (Hình 1), vì các mô có giá trị ADC > 1,2 mm2/s không phân biệt được (Hình 2). Hạch lớn nhất được dùng để đánh giá nếu có từ 2 hạch dương tính trong một chặng hạch.
Hình 1. Hạch dương tính đường kính 10 mm trên DWI và PET (đầu mũi tên). (a) Hạch cạnh khí quản được phát hiện trên CLVT, tăng tín hiệu trên DWI (b) và tăng hấp thụ FDG trên PET (c). (d) Hạch này sau đó được xác định hạch di căn với ổ tế bào ung thư chiếm trọn hạch.
Hình 2. Hạch âm tính giả đường kính 10 mm trên DWI và PET (đầu mũi tên). (a) Hạch cạnh tâm vị phát hiện trên CLVT có thuốc cản quang, giảm tín hiệu trên DWI (b) và không tăng hấp thụ FDG trên PET (c). Hạch này sau đó được xác định di căn trên vi thể (trong ô vuông d và mũi tên e).
HÌNH ẢNH FDG – PET
Cũng trong khoảng thời gian 2-3 tuần trước phẫu thuật, PET được thực hiện bằng một hệ thống PET toàn thân (Advance NXi, GE Medical Hệ thống, Milwaukee, WI, Hoa Kỳ). Sau khi tiêm 10 mCi chất đánh dấu FDG, quá trình quét được bắt đầu từ đỉnh đầu đến phần trên đùi. Trước khi tiến hành chụp PET, CT không tiêm thuốc cản quang được thực hiện bằng máy quét CT 64 dãy, đa đầu dò (LightSpeed VCT; GE Medical Systems, Milwaukee, WI, Hoa Kỳ) với độ dày 1.375 mm, FOV 320 mm và được tái tạo với độ dày lát cắt 1 mm. Hình ảnh PET và CT là được chuyển sang một máy trạm xử lý hình ảnh (eNTEGRA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, Hoa Kỳ). Một hạch tăng độ tập trung FDG với giá trị hấp thụ tiêu chuẩn (SUV) tối đa > 3.0 được xác định là dương tính trên hình ảnh kết hợp PET và CT, bởi vì mức độ hấp thụ FDG với SUV <3.0 là không rõ ràng. Hạch lớn nhất được sử dụng để đánh giá nếu có từ hai hạch dương tính trong cùng một trạm hạch. Đường huyết của tất cả các bệnh nhân yêu cầu dưới 140 mg/dL tại thời điểm chụp PET.
Theo dõi sau mổ
Tất cả bệnh nhân được khám định kỳ mỗi 3-6 tháng trong 5 năm đầu, sau đó được thực hiện hàng năm. CLVT có thuốc cản quang tĩnh mạch cổ, ngực, bụng được thực hiện mỗi 6 tháng, và nội soi hàng năm. Các trường hợp tái phát được hóa trị bước đầu với CF, cân nhắc kết hợp xạ trị.
Thống kê và phân tích số liệu
Ý nghĩa thống kê được đánh giá bởi thuật toán Mann Whitney U khi so sánh 2 chỉ số liên tục và thuật toán Chi-square cho các biến phân loại. Để đánh giá khả năng chẩn đoán, công cụ thống kê trực tuyến phân tích bảng hai chiều (two way contingency table analysis, https://statpages.info/ctab2x2.html) được sử dụng. Đường cong sống thêm được xây dựng với phương pháp Kaplan-Meier, sự khác biệt được kiểm tra bởi thuật toán log-rank. Mô hình Cox proportional hazard regression được sử dụng để phân tích các yếu tố tiên lượng với phân tích đơn biến và đa biến. Phân tích đa biến được thực hiện với các yếu tố nguy cơ có giá trị P < 0,1 ở phân tích đơn biến. Giá trị P hai phía <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Tất cả các phân tích thống kê đều thực hiện trên SPSS phiên bản 24.0 (IBM Corp., Armonk, NY, Mỹ).
Kết quả và bàn luận
Tình trạng hạch di căn Tổng số 3686 hạch được vét trong phẫu thuật, trong đó có 123 hạch được xác định là hạch di căn trên kết quả mô bệnh học. Hạch di căn được ghi nhận nhiều nhất ở các chặng quanh dạ dày (n=43, 45,7%). Kích thước trung vị của hạch di căn và ổ tế bào ung thư trong hạch lần lượt là 7,0 mm và 3,25 mm. 36 (38,3%) di căn hạch thuộc nhóm Ổ nhỏ, phổ biến thứ 2.
Khả năng chẩn đoán tình trạng hạch
Trong một khảo sát trên từng bệnh nhân so sánh giai đoạn cN và pN, những trường hợp di căn hạch thượng đòn (c hay p) được loại trừ (n=5), do được xếp là M1 tại thời điểm nghiên cứu. Với tổng số 71 bệnh nhân, hiệu quả chẩn đoán giai đoạn N tương đồng về mặt thống kê giữa DWI và PET: 68% (48/71) so với 62% (44/71), P=0,489. DWI có xu hướng đánh giá cN quá mức so với pN, trong khi đó, PET có xu hướng ngược lại (Bảng 3).
Phân tích theo từng chặng hạch cho thấy DWI có độ nhạy cao hơn (67% so với 32%, P<0,001), giá trị dự báo âm tính cao hơn (97% so với 95%, P=0,001), và độ đặc hiệu thấp hơn (98% so với 99% (P=0,010).
Độ nhạy theo từng chặng hạch, mối tương quan với đặc điểm hạch di căn
DWI có độ nhạy cao hơn với các chặng hạch cổ và ngực 1/3 trên, hạch có kích thước lớn-trung bình, và với mọi phân loại theo kích thước ổ tế bào ung thư trong hạch. Mặc dù có độ nhạy tương tự PET với những hạch kích thước nhỏ (25% so với 25%), DWI cho thấy độ nhạy cao hơn với các hạch di căn ổ nhỏ (53% so với 23%, P<0,001), đặc biệt, DWI có độ nhạy tuyệt đối 100% với các hạch di căn ổ lớn. Kích thước ổ tế bào ung thư trong hạch càng lớn, độ nhạy của DWI càng cao (P<0,001), kết quả này không quan sát được với PET (Bảng 5).
Hạch dương tính thật và âm tính giả
Các hạch dương tính thật (DTT) và âm tính giả (ATG) được so sánh giữa DWI và PET theo tiêu chí kích thước hạch di căn, kích thước ổ tế bào ung thư trong hạch. Ở các hạch dương tính thật, kích thước hạch tương đương giữa hai công cụ chẩn đoán . Tuy nhiên, với các hạch âm tính giả, cả kích thước hạch và ổ tế bào ung thư trong hạch đều nhỏ hơn có ý nghĩa với DWI: Kích thước hạch 6,0 mm so với 7 mm, P=0,020; Ổ tế bào ung thư trong hạch 0,7 mm so với 3,0 mm, P=0,001.
Tình trạng hạch theo DWI và kết quả sống thêm sau mổ
DWI-N+ dẫn đến tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm thấp hơn có ý nghĩa so với DWI-N0 (39,5% so với 81,1%, P<0,001), tương tự với PET-N+. Cùng với đó, nhóm bệnh nhân có DWI-N+ có tỷ lệ sống thêm không tái phát sau 5 năm thấp hơn nhóm DWI-N0 (34,2% so với 78,5%, P<0,001). Kết quả tương tự cũng được quan sát với nhóm PET-N+ so với PET-N0.
Ý nghĩa tiên lượng của tình trạng hạch theo DWI và PET
Tương quan giữa sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tái phát và một số yếu tố khác được khảo sát với phân tích đơn biến và đa biến. Kết quả cho thấy, mặc dù không có yếu tố nào được xác định ý nghĩa tiên lượng cho OS trên phân tích đa biến, DWI-N có tiềm năng trở thành một yếu tố tiên lượng độc lập (P=0,077) (Bảng 6). Với RFS 5 năm, tình trạng DWI-N là một yếu tố tiên lượng độc lập (HR-2,642, p=0,048), tương tự như PET-N (HR=2,418; p=0,033) (Bảng 7).
Bàn luận
Trong nghiên cứu này, chúng tôi muốn làm rõ hiệu quả của cộng hưởng từ khuếch tán (DWI) trong chẩn đoán tình trạng hạch vùng cho các bệnh nhân ung thư thực quản biểu mô vảy, so sánh với FDG PET. Với phân tích theo từng chặng hạch, độ nhạy của DWI tốt hơn PET. Độ nhạy của PET được ghi nhận tương đương với kết quả từ những nghiên cứu trước đó. Mặc dù, sự khác biệt về độ đặc hiệu và giá trị dự báo âm tính giữa 2 công cụ chẩn đoán có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên, chúng tôi cho rằng những khác biệt này không có ảnh hưởng quan trọng đến thực hành lâm sàng, vì hầu hết các giá trị đều trên 90% với một số lượng lớn hạch âm tính. Chính vì vậy, chúng tôi tập trung vào chỉ số độ nhạy. DWI có một chút ưu thế về độ nhạy so với CLVT. Trong khi đó, một phân tích dưới nhóm theo tình trạng hạch di căn cho thấy ưu thế về độ nhạy của DWI với những hạch vùng cổ và ngực trên. Nguyên nhân được cho là do vị trí nằm sát bề mặt cơ thể hơn của những vùng hạch này, thêm vào đó, tình trạng viêm hạch phản ứng khá thường gặp dẫn đến kết quả đánh giá quá mức của PET. DWI thể hiện độ nhạy cao trên 85% với những hạch kích thước lớn (>10mm), hay trong trường hợp di căn hạch ổ lớn, tốt hơn so với PET. Ổ tế bào ung thư càng lan rộng trong hạch, độ nhạy của DWI càng cao, đặc điểm không được ghi nhận với PET. Bên cạnh đó, những hạch âm tính giả với DWI lại có kích thước hạch và ổ tế bào ung thư trong hạch nhỏ hơn. Chúng tôi cho rằng số lượng tế bào ung thư tại hạch ảnh hưởng nhiều đến DWI hơn so với PET.
Với nguyên lý của một thăm dò hình ảnh chức năng, PET có thể nhạy cảm với các thay đổi về mặt chuyển hóa của mô và có độ nhạy cao hơn so với các công cụ thăm dò hình thái như CLVT. Với những kết quả kể trên, chúng tôi suy đoán quá trình thay đổi của hạch bạch huyết khi có tế bào ung thư di căn đến trải qua 3 giai đoạn. Bước đầu, mật độ tế bào u dẫn đến tăng áp lực bên trong hạch, sau đó, mức độ chuyển hóa của hạch tăng dần do các tế bào ung thư ngày càng tăng về số lượng và hoạt động phân chia, và cuối cùng, hạch sẽ bị thay đổi các đặc điểm hình thái như kích thước, ranh giới, tính chất ngấm thuốc cản quang. DWI, một công cụ có nguyên lý dựa trên mật độ tế bào và áp lực trong mô kẽ, do đó, có thể phản ánh những thay đổi sớm tại hạch di căn.
Bởi lẽ hạch di căn từ ung thư thực quản biểu mô vảy thường có kích thước nhỏ ở giai đoạn bệnh sớm, việc xác định chẩn đoán tình trạng hạch luôn là một nhiệm vụ khó khăn. Siêu âm nội soi và gần đây là kỹ thuật siêu âm nội soi đàn hồi, có độ nhạy cao trong khảo sát hạch vùng ung thư thực quản, tuy nhiên, gặp hạn chế lớn với những chặng hạch nằm xa thành thực quản hay khi khối u thực quản gây bít tắc, bên cạnh đó, phụ thuộc nhiều vào trình độ kỹ thuật của người thực hiện và tiêu chuẩn chẩn đoán. Mặc dù DWI có nhược điểm về thời gian, độ phân giải không gian và thông tin về giải phẫu mang lại so với CLVT và hạn chế hơn trong đánh giá di căn xa so với PET, chuỗi xung MRI này cũng có nhiều ưu điểm như người bệnh tránh được phơi nhiễm với các tia bức xạ, không có nguy cơ dị ứng do các thuốc cản quang và chi phí thấp hơn, dễ thực hiện và không xâm lấn. Khi sử dụng chất đối quang từ Ferumoxtran-10, MRI bạch mạch cho hiệu quả chẩn đoán cao nhất trong chẩn đoán di căn hạch ở ung thư thực quản với độ nhạy 88-100% ghi nhận được qua một số nghiên cứu nhỏ ban đầu.
Trong nghiên cứu này, những bệnh nhân có PET-N+ có số lượng hạch di căn nhiều hơn so với PET-N0, cùng với đó là OS 5 năm và RFS 5 năm kém hơn. Đặc điểm này cũng được quan sát với DWI. Chúng tôi tin tưởng rằng tình trạng DWI-N trước mổ có thể giúp xác định nhóm bệnh nhân nguy cơ tái phát cao sau mổ, tương tự với PET-N. Mặc dù các phân tích đa biến cho OS không có ý nghĩa thống kê, tình trạng DWI-N nên được kỳ vọng là một yếu tố nguy cơ tiềm năng. Một cỡ mẫu lớn hơn có thể giúp xác nhận kết luận này. Trong khi đó, với RFS, DWI-N được xác định là một yếu tố tiên lượng độc lập, tương tự với PET-N. Giai đoạn lâm sàng trong nghiên cứu được chẩn đoán dựa trên chủ yếu CLVT. Độ nhạy của DWI gần tương đương CLVT, tuy nhiên, DWI-N phản ánh kết cục sau mổ, đặc biệt ở khía cạnh RFS, gợi ý rằng DWI có thể đóng một vai trò trên thực tiễn lâm sàng. Chúng tôi nhìn nhận DWI không chỉ là một phương thức chẩn đoán tình trạng hạch vùng mà còn là một công cụ giúp dự báo kết cục sau phẫu thuật ung thư thực quản biểu mô vảy. Theo một cách nói khác, những bệnh nhân có DWI-N+ đòi hỏi cần được điều trị tân bổ trợ hay bổ trợ sau mổ.
Nghiên cứu của chúng tôi còn tồn tại một số hạn chế. PET được thực hiện với thiết bị PET cổ điển. Nếu có tích hợp CLVT, chúng tôi cho rằng, kết quả nghiên cứu này sẽ có những khác biệt so với những gì đã được ghi nhận. Bên cạnh đó, hiệu quả chẩn đoán di căn hạch bằng các phương tiện hình ảnh sẽ gặp phải những giới hạn nhất định do tình trạng di căn trên vi thể, do đó, khó có thể kỳ vọng đạt được độ nhạy tốt hơn các thăm dò hiện có.
Để thay cho lời kết, DWI, với nguyên lý dựa trên số lượng tế bào ung thư và sự tăng mật độ tế bào trong hạch, cho thấy độ nhạy cao hơn so với PET, mang đến những tiềm năng ứng dụng trên lâm sàng, bên cạnh hiệu quả chẩn đoán tình trạng di căn hạch vùng, còn có giá trị dự báo kết cục sau phẫu thuật ở những bệnh nhân ung thư thực quản biểu mô vảy.
Tài liệu tham khảo
1. Kato H, Kuwano H, Nakajima M, et al. Comparison between positron emission tomography and computed tomography in the use of the assessment of esophageal carcinoma. Cancer. 2002;94:921–8.
2. Okada M, Murakami T, Kumano S, et al. Integrated FDG-PET/CT compared with intravenous contrast-enhanced CT for evaluation of metastatic regional lymph nodes in patients with resectable early stage esophageal cancer. Ann Nucl Med. 2009;23:73–80.
3. Shuto, K., Kono, T., Shiratori, T. et al. Diagnostic performance of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in assessing lymph node metastasis of esophageal cancer compared with PET. Esophagus 17, 239–249 (2020). https://doi.org/10.1007/s10388-019-00704-w
Trân trọng cảm ơn BS Nguyễn Thành Nam – BS Nội trú Chẩn đoán hình ảnh, Trường Đại học Y Hà Nội đã hỗ trợ tích cực trong quá trình hoàn thiện bài dịch này.
