SƠ LƯỢC VỀ GIẢI PHẪU BỆNH VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƯ ĐẠI – TRỰC TRÀNG

PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC THEO WHO

Năm 2019, phân loại mới nhất của WHO về các khối u đường tiêu hóa (phiên bản thứ 5) đã ra đời với một số cập nhật so với trước đó. Phân loại cụ thể như sau:

1. Các khối u biểu mô lành tính và các tổn thương tiền ung thư

• Loạn sản dạng răng cưa, độ thấp                                    8213/0^*
• Loạn sản dạng răng cưa, độ cao                                        8213/2^*
  • Políp tăng sản, dạng vi hạt                                     
  • Políp tăng sản, tế bào đài
• Políp tuyến, loạn sản độ thấp                                            8210/0^*
• Políp tuyến, loạn sản độ cao                                             8210/2^*
  • U tuyến ống, độ thấp                                              82111/0^*
  • U tuyến ống, độ cao                                                8211/2^*
  • U tuyến nhung mao, độ thấp                                   8261/0^*
  • U tuyến nhung mao, độ cao                                    8261/2^*
  • U tuyến ống nhung mao, độ thấp                            8263/0^*
  • U tuyến ống nhung mao, độ cao                              8261/2^*
  • U tuyến tiến triển                                                  
• Tân sinh nội biểu mô tuyến, độ thấp                                 8148/0
• Tân sinh nội biểu mô tuyến, độ cao                                   8148/2

2. Khối u biểu mô ác tính

• Ung thư biểu mô tuyến                                                   8140/3
  • Ung thư biểu mô tuyến dạng răng cưa                     8213/3
  • Ung thư biểu mô tuyến dạng giống u tuyến             8262/3
  • Ung thư biểu mô tuyến dạng vi nhú                        8265/3
  • Ung thư biểu mô tuyến nhầy                                   8480/3
  • Ung thư biểu mô kém gắn kết                                 8490/3
  • Ung thư biểu mô tế bào nhẫn                                  8490/3
  • Ung thư biểu mô tuyến dạng tủy                             8510/3
  • Ung thư biểu mô tuyến – vảy                                  8560/3
    • Ung thư biểu mô, không biệt hóa, không đặc hiệu    8020/3
    • Ung thư biểu mô với thành phần sarcomatoid          8033/3
• U thần kinh nội tiết không đặc hiệu                                   8240/3
  • U thần kinh nội tiết, grade 1                                    8240/3
  • U thần kinh nội tiết, grade 2                                    8249/3
  • U thần kinh nội tiết, grade 3                                    8249/3
  • U tế bào L                                                              8152/3
  • U chế tiết peptid giống glucagon                             8152/3
  • U chế tiết PP/PYY                                                 8152/3
  • Carcinoid tế bào ưu chrôm ở ruột                            8241/3
  • U chế tiết serotonin                                                8241/3
• Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết không đặc hiệu            9246/3
  • Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn          8013/3
  • Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào nhỏ         8041/3
• Hỗn hợp các khối u tân sinh thần kinh nội tiết và không thần kinh nội tiết (MiNEN)                                                                                        8154/3

Các mã hình thái học được lấy từ Phân loại Quốc tế về bệnh Ung thư, phiên bản thứ 3, tái bản lần thứ 2 (ICD – O – 3 – 2). Mã /0 dành cho các khối u lành tính; /1 cho các khối u không đặc hiệu, giáp biên hoặc không xác định; /2 cho các ung thư biểu mô tại chỗ và tân sinh trong biểu mô grade 3; /3 cho các khối u nguyên phát ác tính và /6 cho các khối u di căn ác tính. Mã /6 thường ít được sử dụng.

Phân loại này được sửa đổi từ ấn bản trước đó của WHO (phiên bản thứ 4), nhấn mạnh đến sự thay đổi trong những hiểu biết mới về các khối u này.

Các mã được đánh dấu * đã được Trung tâm Nghiên cứu Quốc tế về Ung thư (IARC)/WHO phê duyệt tại hội nghị đồng thuận vào tháng 04/2019 [1].

Ấn bản lần này đã phản ánh được một cách quan trọng những tiến bộ mới nhất trong sự hiểu biết về căn nguyên và bệnh sinh các khối u của hệ thống đường tiêu hóa. Riêng về các khối u của đại – trực tràng, ở phiên bản lần này có sự thay đổi ở các tổn thương dạng răng cưa, cụ thể là thuật ngữ “tổn thương dạng răng cưa” được ưa dùng nhiều hơn do đại thể của chúng thường có dạng phẳng hơn là polyp, đồng thời có mối liên quan với các đột biến BRAF hoặc KRAS như là hai con đường sinh ung thư riêng biệt. Những cập nhật mới lần này cũng đã dẫn đến một số thay đổi trong thực hành lâm sàng. Bệnh học của một số loại u cho thấy có mối liên quan mật thiết đến chẩn đoán, biểu hiện sinh học, tiên lượng, kết cục, quản lí và dự đoán đáp ứng điều trị. Vai trò của sinh học phân tử ngày càng được mở rộng [2], [3].

ĐỘ BIỆT HÓA TẾ BÀO

Ung thư biểu mô tuyến đại – trực tràng được phân thành độ biệt hóa tốt, vừa, kém và không biệt hóa trên cơ sở tỉ lệ phần trăm của cấu trúc tuyến. Ung thư biểu mô không biệt hóa (độ 4) là thuật ngữ dùng để chỉ các khối u biểu mô ác tính không cho thấy có sự hình thành tuyến, chế tiết nhầy hoặc thần kinh nội tiết, vảy hay sarcomatoid biệt hóa. Phân loại độ biệt hóa chỉ áp dụng đối với ung thư biểu mô tuyến, không đặc hiệu. Các biến thể hình thái khác có ý nghĩa tiên lượng riêng của chúng và không áp dụng phân độ này. Ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô không biệt hóa có bất ổn vi vệ tinh mức độ cao (MSI – H) được xếp vào nhóm độ thấp [4].

XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN GEN

1. Bất ổn vi vệ tinh (MSI – Microsatellite Instability) và sửa lỗi bắt cặp sai (MMR – Mismatch Repair)

Bốn protein MLH1, PMS2, MSH2 và MSH6 đóng vai trò quan trọng trong sửa chữa lỗi bắt cặp DNA. Mất bộ lộ MMR (dMMR – MMR deficient) xảy ra do đột biến dòng mầm của các gen trên trong hội chứng ung thư biểu mô đại – trực tràng di truyền không đa polyp hay hội chứng Lynch, tuy nhiên phần lớn là thể rời rạc [2], [5].

Ung thư đại – trực tràng dMMR có tiên lượng sống còn tốt hơn so với những trường hợp pMMR (MMR proficient – MMR nguyên vẹn). Phần lớn các nghiên cứu cho thấy hóa trị hỗ trợ phác đồ có 5 – FU không mang lại lợi ích cho nhóm bệnh nhân có đột biến MSI so với nhóm MSS (Microsatellite Stable – ổn định vi vệ tinh), do vậy nếu có đột biến dMMR hoặc MSI – H (mức độ cao, chiếm khoảng 15% các trường hợp), đối với giai đoạn II có chỉ định hóa trị hỗ trợ, muốn có lợi ích điều trị phải sử dụng phác đồ có Oxaliplatin. Ngoài ra còn được ứng dụng trong điều trị ở giai đoạn muộn, nếu MSI – H có thể sử dụng các nhóm thuốc kháng PD – 1, PD – L1 (liệu pháp miễn dịch) [2].

2. Đột biến gen RAS

KRAS và NRAS là những chất trung gian truyền tín hiệu quan trọng trong con đường dẫn truyền thụ thể kiểm soát sự tăng sinh và sống còn của tế bào. Các gen này được kích hoạt khi EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor – thụ thể tăng trưởng biểu mô) liên kết với EGF hoặc các yếu tố tăng trưởng tương tự và sau đó kích hoạt các protein RAF hoặc PIK3CA [5].

Gen sinh ung RAS có ý nghĩa sinh học quan trọng trong ung thư đại – trực tràng. Đặc biệt, đột biến gen KRAS (chiếm tỉ lệ khoảng 30 – 50%) và NRAS (khoảng 6%) có liên quan đến việc kháng lại liệu pháp ức chế EGFR (HER – 1), ngoài ra còn dự đoán được khả năng đáp ứng kém với liệu pháp kháng VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor – thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) trong giai đoạn tiến xa. Khoảng 50% trường hợp ung thư đại – trực tràng chứa đột biến gen RAS [2], [6].

3. Đột biến gen BRAF

Protein sinh ung BRAF là một serine – threonine kinase truyền tín hiệu tăng trưởng từ KRAS hoặc NRAS đối với các enzyme khác, dẫn đến tăng sinh tế bào và phát triển [5].

Mặc dù đột biến điểm kích hoạt BRAF V600E chỉ được tìm thấy ở khoảng 5 – 10% bệnh nhân ung thư đại – trực tràng giai đoạn muộn, tuy nhiên chúng kích thích các enzyme khác thúc đẩy sự phát triển tế bào liên tục, sự kích thích này làm mất khả năng của các tác nhân ức chế EGFR. Sự hiện diện của nó có tiên lượng rất kém. Vai trò của liệu pháp kháng EGFR vẫn còn gây tranh cãi trong các trường hợp ung thư đại – trực tràng tiến xa có đột biến BRAF, tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy rằng các bệnh nhân có đột biến này không được hưởng lợi từ liệu pháp kháng EGFR [2], [6].

Gần đây, các chiến lược kết hợp liên quan đến ức chế con đường MAPK đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong ung thư đại – trực tràng di căn có đột biến BRAF V600E và các mục tiêu tiềm năng khác vẫn đang tiếp tục được khám phá [7].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nagtegaal I. D., Arends M. J., Odze R. D.et al. (2019), “Tumours of the colon and rectum”, Digestive System Tumours, 1, WHO Classification of Tumours, 5th Edition, International Agency for Research on Cancer (IARC), page 158-191.
2. Assarzadegan N., Montgomery E. (2021), “What is New in the 2019 World Health Organization (WHO) Classification of Tumors of the Digestive System: Review of Selected Updates on Neuroendocrine Neoplasm, Appendiceal Tumors and Molecular Testing”, Archives of Pathology and Laboratory Medicine, volume 145, page 664-677.
3. Nagtegaal I. D., Odze R. D., Klimstra D. et al (2020), “The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system”, Histopathology, volume 76, page 182-188.
4. Bosman F. T., Carneiro F., Hruban R. H. et al (2010), “Tumours of the colon and rectum”, WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th Edition, 3, International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, page 131-182.
5. Amin M. B. (2017), “Colon and Rectum”, AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition, Springer, page 251-274.
6. Markman M., Roth K. S. (2017), “Colorectal Cancer and KRAS/BRAF”, Medscape.
7. Grothey A., Fakih M., Tabernero J. (2021), “Management of BRAF – mutant metastatic colorectal cancer: a review of treatment options and evidence – based guidelines”, Annals of Oncology, volume 32(8), page 959-967.