ĐIỂM MẶT CÁC NHÓM THUỐC HÓA TRỊ – PHẦN 1

1. CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA CÁC LIỆU PHÁP PHỐI HỢP

Hóa trị độc tế bào giúp tiêu diệt các tế bào ung thư. Mục tiêu hướng đến của các thuốc là:

• Tính chất hóa học của acid nucleic.
• Quá trình tổng hợp DNA hoặc RNA.
• Cơ chế phân chia tế bào (ví dụ: Đứt gãy trục chính).

Việc khám phá và phát triển các tác nhân gây độc tế bào đã đồng thời phản ánh được sự hiểu biết về những quá trình hóa học có liên quan. Sự thiếu chọn lọc của các thuốc đã hạn chế khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, trong khi đó những tế bào bình thường cũng bị ảnh hưởng.

Các tác nhân gây độc tế bào có thể được phân loại theo:

• Đặc tính hóa học hay cơ chế hoạt động.
• Nguồn gốc (ví dụ: Sản phẩm tự nhiên).
• Tác động hướng đến chu kỳ tế bào hoặc từng pha cụ thể.

Các nguyên tắc sau đây là nền tảng cho việc lập nên một phác đồ hóa trị phối hợp tiềm năng:

• Mỗi loại thuốc phải có đơn hoạt tính trên khối u.
• Mỗi loại thuốc nên có cơ chế tác động khác nhau.
• Ưu tiên các loại thuốc có độc tính không chồng chéo.
• Nên lựa chọn các loại thuốc tác động trên những phần khác nhau của chu kỳ tế bào.
• Các loại thuốc không nên có chung cơ chế kháng thuốc.

Liệu pháp kết hợp nhằm mục đích tăng hiệu lực chống bướu, dẫn đến cải thiện đáp ứng toàn bộ. Liều càng cao của các thuốc gây độc tế bào sẽ có xu hướng làm gia tăng khả năng tiêu diệt tế bào (ít nhất là trong giới hạn cho phép nhất định); do đó, điều quan trọng là liều lượng của mỗi tác nhân (cần lựa chọn thuốc có độc tính không trùng lắp với nhau).

• Khối u thường bao gồm các tế bào phân chia không đồng nhất – vì vậy, sự kết hợp của các loại thuốc tác động ở các điểm khác nhau trong chu kỳ tế bào về lý thuyết sẽ giết được nhiều tế bào hơn.
• Tình trạng đa kháng thuốc (MDR – multidrugs resistance) xuất hiện ở một số loại khối u, ví dụ sự gia tăng hoạt động của các bơm trên bề mặt tế bào sẽ đẩy thuốc ra khỏi tế bào.

Gần đây hơn, liệu pháp nhắm mục tiêu đã được phát triển nhằm mục đích ức chế đặc hiệu một số quá trình quan trọng đối với tế bào ung thư – ví dụ điển hình là ức chế hình thành mạch máu và khóa EGFR. Những loại thuốc này thường nhắm mục tiêu vào một số khía cạnh của cơ chế sinh ung. Chúng đã có một vị trí vững chắc trong việc điều trị một số bệnh lý ung thư. Tuy nhiên, vẫn còn rất nhiều nghiên cứu lâm sàng cần được thực hiện để xác định cách tối ưu nhất tích hợp các tác nhân này với những liệu pháp hiện có nhằm tối đa hóa lợi ích cho bệnh nhân.

2. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Các tác nhân alkyl hóa gây độc tế bào ung thư lâu đời nhất là những thuốc chống tăng sinh, bởi vì chúng liên kết cộng hóa trị qua nhóm alkyl với DNA. Thông qua các liên kết chéo này, các tế bào có thể bị bắt giữ tại pha chuyển đổi từ G1 sang S, tiếp đó là tác động đến quá trình sửa chữa DNA hoặc chết tế bào theo lập trình (apoptosis).

2.1. Ứng dụng lâm sàng

Được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh bạch cầu và lymphôm, ngoài ra chúng cũng có tác dụng trong khá nhiều loại bướu đặc khác.

2.2. Cơ chế kháng thuốc

Cơ chế kháng thuốc đối với các tác nhân alkyl hóa bao gồm đa yếu tố và có thể khác nhau giữa từng loại tác nhân; ví dụ, cơ chế đề kháng đối với nitrosoureas có thể là do sự gia tăng biểu hiện của enzym O6 – alkyl transferase. Ngoài việc tăng cường sửa chữa DNA, các tế bào kháng thuốc có thể biểu hiện tăng khả năng khử độc đối với những tác nhân alkyl hóa. Các cơ chế như vậy bao gồm sự gia tăng:

• Glutathione.
• Metallothionein.
• Glutathione – S – transferase.

2.3. Ví dụ về các tác nhân alkyl hóa

• Melphalan là một dẫn xuất của mù tạt nitơ và axit amin phenylalanin. Cơ chế là làm cho các tế bào phân chia có thể mất axit amin nhanh hơn. Thuốc được sử dụng chọn lọc trong một số loại khối u.
• Chlorambucil là dẫn xuất của axit phenylbutyric của mù tạt nitơ, một tác nhân akyl hóa được hấp thụ tốt có thể được sử dụng bằng đường uống – có tác dụng đối với cả các loại bướu đặc và bệnh máu ác tính.
• Cyclophosphamide được sử dụng rộng rãi trong hóa trị liệu gây độc tế bào. Độc tính chính của thuốc là gây ức chế tủy, rụng tóc, buồn nôn và nôn ói. Do có ít độc tính liên quan đến hệ huyết học nên thuốc được sử dụng trong phác đồ hóa trị liều cao.
• Ifosfamide là một đồng phân của Cyclophosphamide. Khi tình trạng trao đổi chất của tác nhân này xảy ra sẽ làm giải phóng chloroacetaldehyde, chất này được cho là chịu trách nhiệm đối với một số độc tính của thuốc. Thuốc gần như luôn gây rụng tóc và viêm bàng quang xuất huyết, nhưng có thể được phòng ngừa bởi thiol mesna, được cho là có kết hợp về mặt hóa học với acrolein, chất chuyển hóa chịu trách nhiệm về độc tính này.
• Cả Cyclophosphamide và Ifosfamide đều là các thuốc được kích hoạt bởi men chuyển hóa cytochrome P450 tại gan nhằm tạo ra mù tạt nitơ.
• Busulfan có một vị trí đặc biệt trong điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML – chronic myeloid leukaemia). Thuốc được hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa. Các độc tính gây giới hạn liều là suy tủy và tắc tĩnh mạch gan. Thuốc cũng có thể gây tăng sắc tố và hiếm hơn là xơ hóa mô kẽ của phổi.
• Carmustine (BCNU (1,3 – bis (2 – chloroethyl) – 1 nitrosourea) là một chất phân tử nhỏ ưa béo, được sử dụng để điều trị các khối u thần kinh trung ương (CNS – central nervous system) và là một tác nhân được phối hợp trong phác đồ hóa trị liều cao.
• Temozolomide là một tác nhân được phát triển gần đây có hoạt tính trong u thần kinh đệm (glioma) và u hắc tố ác tính (melanoma).

3. KHÁNG SINH CHỐNG BƯỚU

3.1. Anthracycline

Anthracycline (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin và Idarubicin) có liên quan chặt chẽ về mặt cấu trúc và có các cơ chế hoạt động cũng như kháng thuốc tương tự nhau, nhưng chúng có các mô hình tác động trên lâm sàng và độc tính khác nhau.

3.1.1. Dược lý

Các Anthracycline có một số tác dụng và phương thức tác động đặc trưng chưa được rõ ràng.

• Tác động trực tiếp trên bề mặt tế bào và cả trên tín hiệu dẫn truyền, đặc biệt là kích hoạt protein kinase C – trung gian của các con đường dẫn truyền tín hiệu. Vai trò của các tác động này trong cơ chế gây độc tế bào của Anthracycline vẫn chưa được xác định.
• Khả năng bị khử thành các hợp chất có khả năng phản ứng cao và tạo ra các gốc tự do có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng. Các độc tính đặc trưng trên tim của Anthracycline xuất hiện do tạo ra các gốc tự do tại tim, nơi hệ thống bảo vệ ít hoạt động tích cực nhất.
• Mục tiêu chính của các Anthracycline là enzym Topoisomerase II (Topo II). Trong quá trình phân chia tế bào, Topo II gắn với DNA tạo thành một “phức hợp có thể phân tách được” để lại những “lỗ hổng” tạm thời trên DNA, điều này cho phép tháo xoắn DNA, sau đó các chuỗi sẽ liên kết lại với nhau. Anthracyclines liên kết vào phức hợp đó, làm gián đoạn quá trình này, dẫn đến đứt gãy DNA và gây chết tế bào.

3.1.2. Cơ chế kháng thuốc

Một số khối u vốn dĩ đã đề kháng với Anthracycline, trong khi những khối u khác ban đầu có đáp ứng nhưng sau đó lại trở nên kháng thuốc.

Gen MDR1 mã hóa cho glycoprotein P – 170 (Pgb) xảy ra một cách tự nhiên trên các bơm bề mặt tế bào. Chức năng sinh lý của nó xuất hiện như là một cơ chế bảo vệ, giúp tống xuất các chất độc hại ra khỏi tế bào. Mặc dù có sự gia tăng biểu hiện ở một số bệnh lý ung thư ở người trước khi điều trị hoặc khi tái phát, nỗ lực nhằm kiểm soát Pgb đã đạt được một số thành công mặc dù còn hạn chế.

Một bơm thứ hai được kết hợp với sự biểu hiện của protein đa kháng thuốc (MRP – multidrug resistance – associated protein), có khả năng đề kháng với Anthracycline trong phòng thí nghiệm.  

3.1.3. Dược động học và chuyển hóa

Sau khi được truyền vào tĩnh mạch, nồng độ Anthracycline giảm một cách nhanh chóng vì nó được phân phối và liên kết với DNA. Quá trình chuyển hóa và đào thải sau đó sẽ dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương giảm chậm trong vòng vài ngày. Sự giảm liều được khuyến cáo cho những bệnh nhân có xét nghiệm sinh hóa của gan bất thường vì ở những đối tượng này có nguy cơ gia tăng độc tính.

3.1.4. Ứng dụng lâm sàng

Các Anthracycline là một trong những tác nhân gây độc tế bào tích cực nhất.

• Doxorubicin và Epirubicin thường được sử dụng trong các phác đồ điều trị ung thư vú, sarcôm và ung thư hệ huyết học.
• Daunorubicin và Idarubicin (đường uống) có vai trò chủ yếu trong điều trị bệnh bạch cầu cấp.

3.1.5. Độc tính

Các độc tính cấp tính gây giới hạn liều bao gồm:

• Suy tủy và viêm niêm mạc, cả hai độc tính này đều xảy ra khoảng 5 – 10 ngày sau khi điều trị.
• Rụng tóc, nhưng có thể hồi phục.
• Thoát mạch – có thể nghiêm trọng và không có điều trị nào chứng minh là có hiệu quả.

Độc tính tích lũy trên tim là đặc trưng của Anthracycline và gây ra bởi sự tích tụ của các gốc tự do tại tim. Thường biểu hiện suy tim, nguy cơ phụ thuộc liều. Doxorubicin liều dưới 450 mg/m² da thì nguy cơ là < 5%, nhưng sẽ gia tăng đáng kể ở liều cao hơn. Trong hầu hết các trường hợp, ngưỡng này cho phép một liệu trình đầy đủ của Anthracycline mà không gây rủi ro nào. Chiếu xạ vùng tim cũng như bệnh tim đã có từ trước làm gia tăng nguy cơ độc tính trên tim.

• Doxorubicin được bao bọc bởi liposomal làm giảm độc tính trên tim.
• Epirubicin, Daunorubicin và Idarubicin ít ảnh hưởng đến cơ tim hơn Doxorubicin.

3.2. Mitoxantrone

Tác nhân này liên kết với DNA và tương tác với Topo II, nhưng nó ít tạo ra các gốc tự do. Thuốc cũng là chất nền cho Pgb. Ứng dụng lâm sàng chính của Mitoxantrone là thay thế cho Doxorubicin trong ung thư vú tiến triển, vì nó ít gây độc tính trên tim hơn, đồng thời cũng ít gây mụn nước và rụng tóc hơn. Tuy nhiên, Mitoxantrone kém hiệu nghiệm hơn so với Doxorubicin. Thuốc cũng có hiệu quả trên một số loại ung thư hệ huyết học khác, bao gồm Lymphôm không Hodgkin và bệnh bạch cầu không phải dòng lymphô.

3.3. Dactinomycin (Actinomycin – D)

Dactinomycin liên kết mạnh mẽ với DNA bằng cách xen vào và ức chế sự tổng hợp RNA và protein. Nó cũng dường như là chất nền cho bơm Pgb. Thuốc đặc biệt hiệu quả trong các loại ung thư trẻ em.

3.4. Mitomycin

Mitomycin (MMC) có hoạt tính chống lại nhiều loại khối u đặc, tuy nhiên cũng được sử dụng như một chất làm tăng nhạy xạ trong hóa – xạ trị. MMC được sử dụng kết hợp với các chất gây độc tế bào khác để điều trị ung thư vú, ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC – non small cell lung cancer) và ung thư đường tiêu hóa (GI – gastrointestinal). Thuốc còn được sử dụng với mục đích làm tăng nhạy xạ trong ung thư ống hậu môn.          

Độc tính quan trọng nhất của MMC là suy tủy, đặc biệt là giảm tiểu cầu, xảy ra chậm và có thể tích lũy. Do đó, MMC được sử dụng đường toàn thân mỗi 6 tuần với chu kỳ mỗi 3 tuần sẽ được dùng các loại kháng sinh chống bướu khác. Hội chứng urê huyết tán huyết, xơ phổi và các biến cố tim mạch là những độc tính không thường gặp của thuốc.

NGUỒN: SỔ TAY LÂM SÀNG UNG THƯ HỌC (OXFORD) – PHIÊN BẢN THỨ 4.

BS TRẦN KIẾN BÌNH.