UNG THƯ HỌC
Những nội dung chính
Sự hình thành và phát triển của khối u thứ phát ở cơ quan cách xa cơ quan ung thư ban đầu được gọi là di căn. Mặc dù di căn là chìa khóa gây ra sự thất bại của các phương pháp điều trị ung thư và gây tử vong, nhưng những hiểu biết về di căn vẫn còn hạn chế. Di căn là nguyên nhân gây ra cái chết cho trên 90% bệnh nhân ung thư. Hàng ngày có một số lượng lớn các tế bào ung thư được giải phóng vào hệ thống tuần hoàn. Nhưng nghiên cứu về ung thư hắc tố ở mô hình động vật cho thấy, chỉ dưới 0,1% tế bào ung thư sẽ di căn. Xem thêm: Cơ chế di căn của ung thư
Hiểu rõ quá trình di căn là cần thiết để xác định mục tiêu của liệu pháp sinh học phân tử, nhằm đảo ngược sự phát triển và di căn ung thư.
1. Phát tán và xâm lấn
– Sự chuyển tiếp biểu – trung mô
Sự chuyển tiếp biểu – trung mô (epithelial-mesenchymal transition) gây ra do những thay đổi sinh hóa bên trong tế bào, làm cho các tế bào biểu mô đạt được kiểu hình trung mô. Bình thường, các tế bào biểu mô luôn bất động, chúng liên kết chặt chẽ với nhau và với chất nền ngoại bào. Sự chuyển tiếp biểu – trung mô giúp các tế bào ung thư biểu mô mang những đặc tính mềm dẻo của tế bào trung mô. Nhờ đó, các tế bào ung thư có khả năng xâm lấn, chịu được áp lực và di căn.
Sự chuyển tiếp biểu – trung mô gồm nhiều giai đoạn trung gian khác nhau. Mỗi giai đoạn mang các đặc điểm biệt hóa, xâm lấn và di căn khác nhau. Những tế bào ung thư có sự kết hợp giữa kiểu hình biểu mô và trung mô sẽ có hiệu quả cao hơn trong quá trình lưu thông ở hệ thống tuần hoàn, khu trú ở vị trí thứ phát và phát triển thành di căn. Các tế bào ung thư có kiểu hình trung mô rõ rệt nhất thường nằm gần các tế bào nội mô và tế bào viêm.
Sự chuyển tiếp biểu – trung mô đóng vai trò trung tâm trong quá trình di căn và kháng với hóa chất của ung thư. Tình trạng thiếu dinh dưỡng, áp lực di căn và mức độ vững chắc của chất nền ngoại bào là yếu tố hoạt hóa quá trình chuyển tiếp biểu – trung mô ở tế bào ung thư.
Ngược lại của quá trình chuyển tiếp biểu – trung mô là quá trình chuyển tiếp trung – biểu mô (mesenchymal-epithelial transiton), một quá trình cần thiết để di căn. Trong di căn xương, E-selectin trong xương làm hoạt hóa quá trình chuyển tiếp trung – biểu mô để hình thành khối u di căn.
– Trao đổi chất của các tế bào di căn
Yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF) giúp tế bào ung thư thích nghi với môi trường, nhờ điều chỉnh quá trình hình thành mạch máu tân tạo, chuyển tiếp biểu – trung mô, xâm lấn, di căn và chuyển hóa năng lượng. Các yếu tố cảm ứng thiếu oxy có liên quan khả năng kháng điều trị và nguy cơ tử vong. Những khối u thiếu oxy thường dễ di căn hơn.
– Chuẩn bị vi môi trường di căn
Trên thực tế, cơ quan đích đã được chọn lọc bởi khối u nguyên phát ngay cả trước khi bắt đầu di căn. Các khối u nguyên phát giải phóng một lượng đáng kể các yếu tố thúc đẩy sự xâm lấn và di căn như: miRNA, EGFR, amphiregulin. Những yếu tố này, cùng với các chemokine và các yếu tố tăng trưởng, để thiết lập vi môi trường thuận lợi cho tế bào ung thư, cũng như tế bào miễn dịch và các thành phần khác tại cơ quan đích. Đó là nơi các tế bào ung thư có thể bắt giữ, thoát mạch và cuối cùng là thuộc địa.
Kính hiển vi điện tử đã thu được hình ảnh các tế bào ung thư chia sẻ vật chất sinh học với các tế bào ít ác tính, làm cho các tế bào này trở nên ác tính hơn. Tế bào ung thư giải phóng các túi tiết ngoại bào (gọi là exosome) mang mRNA mã hóa cho quá trình di chuyển và di căn của chúng. mRNA được các tế bào khác dung nạp, khiến chúng có thể di chuyển nhanh hơn, và tăng khả năng xâm nhập vào các cơ quan.
– Ảnh hưởng của các yếu tố sinh học
Các yếu tố sinh học ảnh hưởng đến hoạt động của các tế bào miễn dịch. Bệnh nhân ung thư cao tuổi thường ít di căn hạch bạch huyết gần, nhưng lại có xu hướng di căn xa hơn, với khả năng sống sót kém hơn so với những bệnh nhân trẻ tuổi. Điều này là do mô liên kết ở các hạch bạch huyết của bệnh nhân cao tuổi ít chặt chẽ và ít phức tạp hơn, so với ở những bệnh nhân trẻ tuổi.
Các tế bào khởi phát di căn CD36+ dựa vào a xít palmitic, một a xít béo có trong chế độ ăn uống, để thúc đẩy quá trình di căn. Chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng khả năng di căn của ung thư.
– Ảnh hưởng của hệ thống miễn dịch
Môi trường miễn dịch xung quanh khối u đóng một vai trò quan trọng trong quá trình di căn của các tế bào ung thư. Một nghiên cứu được thực hiện trên những khối u của hơn 800 người bị ung thư đại trực tràng. Các bệnh nhân được chia làm hai nhóm: nhóm đã di căn và nhóm không di căn. Nghiên cứu ghi nhận các khối u đã di căn có ít tế bào Tc hơn. Mặt khác, sự xâm lấn của khối u đã làm giảm mật độ các mạch bạch huyết, nơi mang theo các tế bào miễn dịch. Kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng liệu pháp miễn dịch, nhằm tăng cường phản ứng của tế bào T, có thể ngăn chặn sự di căn ở những người bị ung thư giai đoạn đầu.
– Ảnh hưởng của phẫu thuật
Đôi khi, các tế bào ung thư có thể tồn tại và có khả năng di căn ngay cả khi cắt bỏ khối u nguyên phát. Di căn có thể phát triển từ các tế bào ung thư đã phát tán nhưng không hoạt động, không bị hệ thống miễn dịch loại bỏ và đã hiện diện tại thời điểm phẫu thuật.
Thuốc gây mê trong quá trình phẫu thuật cũng có thể thúc đẩy sự di căn, bằng cách thay đổi vi môi trường khối u thông qua cytokin. Trong các mô hình ung thư vú ở chuột, sevoflurane làm tăng đáng kể khả năng di căn phổi so với propofol.
2. Xâm nhập vào mạch máu
Sự xâm lấn và lan truyền của tế bào ung thư vào hệ thống tuần hoàn được thực hiện một cách chủ động hoặc thụ động. Điều này phụ thuộc vào loại khối u, vi môi trường và hệ thống mạch máu.
Trong quá trình xâm lấn, cấu trúc của mô đã tạo ra những áp lực cơ học lên các tế bào ung thư. Sự ép chặt nhân có thể phá vỡ tính toàn vẹn của tế bào. Chính vì vậy, sự sắp xếp lại bộ gen là cần thiết để tăng khả năng di căn.
Các tế bào di căn sử dụng E-cadherin ở vị trí di căn để tách ra, phân tán và tạo hạt. Do đó, ức chế E-cadherin trong ung thư vú di căn có thể ngăn chặn ung thư.
3. Lưu hành trong hệ thống tuần hoàn
Hành trình trong hệ thống tuần hoàn thường là rất khắc nghiệt đối với hầu hết các tế bào ung thư di căn. Phần lớn các tế bào ung thư lưu hành trong máu dưới dạng các tế bào đơn lẻ, một số khác di chuyển theo cụm. Thông thường, sự di chuyển theo cụm sẽ có nhiều khả năng hoàn thành quá trình di căn hơn là di chuyển đơn lẻ từng tế bào. Ngoài các tế bào ung thư, các cụm di căn còn chứa các tế bào mô đệm, và các tế bào miễn dịch từ khối u ban đầu. Những thành phần này góp phần vào tính không đồng nhất của cụm di căn, và tăng cường khả năng sống sót của nó.
Để thích nghi với môi trường khắc nghiệt trong lòng mạch, các tế bào ung thư liên kết chặt chẽ với bạch cầu và tiểu cầu. Bạch cầu trung tính tham gia hình thành cụm di căn, và ngăn chặn sự hoạt hóa các tế bào miễn dịch, do đó làm tăng cơ hội sống sót của tế bào ung thư. Xét nghiệm mẫu máu ở 70 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn cuối, cho thấy những bệnh nhân ung thư vú có các cụm bạch cầu trung tính – tế bào ung thư sẽ tiến triển nhanh hơn, khả năng di căn cao hơn so với những bệnh nhân không có các cụm như vậy. Mặt khác, sự tương tác của các tế bào ung thư và tiểu cầu hình thành một lá chắn bao bọc xung quanh tế bào ung thư. Lá chắn này giúp ngăn cản sự phát hiện của các tế bào miễn dịch và giúp chúng chịu được những áp lực vật lý của hệ thống tuần hoàn.
Ngoài ra, các áp lực cơ học trong mạch máu gây ra những biến đổi tạm thời hoặc lâu dài các tế bào di căn, bao gồm làm cứng chất nền ngoại bào, nén và biến dạng tế bào, biến đổi protein. Sự di chuyển của tế bào ung thư trong lòng mạch sẽ dừng lại ở những vùng có lưu lượng huyết động thấp. Sau khi dừng lại, các tế bào ung thư sẽ bị phân mảnh bởi dòng chảy của máu, tạo điều kiện cho sự thoát mạch và di căn.
4. Thoát mạch
Khi các tế bào ung thư đi qua các mao mạch nhỏ, chúng sẽ bị cuốn vào nhau, dẫn đến vỡ các mạch máu hoặc buộc tế bào ung thư phải thoát mạch. Các cơ quan như gan và xương có các mạch máu hình sin với tính thấm cao, nên ung thư rất hay di căn đến các cơ quan này. Ở các cơ quan khác, các tế bào ung thư phải vượt qua màng đáy của mạch máu cùng các rào cản khác.
Thoát mạch là một quá trình phức tạp bao gồm nhiều bước. Các nghiên cứu cho thấy sự thoát mạch của tế bào ung thư diễn ra giống như sự di chuyển của các tế bào bạch cầu. Các tế bào ung thư còn thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của các tế bào nội mô, tạo thuận lợi cho các tế bào di căn thoát mạch.
5. Thuộc địa hóa
Sau khi thoát mạch tại cơ quan đích, các tế bào ung thư phải đối mặt với những điều kiện khắc nghiệt khác, khiến cho việc tồn tại của chúng trở nên vô cùng khó khăn. Các tế bào ung thư di căn, do sự chậm thích nghi với môi trường mới ở cơ quan đích, có thể đi vào trạng thái ngủ đông.
Trạng thái ngủ đông là trạng thái không hoạt động của ung thư, thường xảy ra trong giai đoạn hình thành khối u nguyên phát hoặc sau khi xâm lấn vào vị trí thứ phát. Trạng thái ngủ đông tạo ra do sự cân bằng giữa các tế bào ung thư sinh ra và chết đi (do thiếu mạch máu), hoặc do bảo toàn khối u dưới sự tấn công của các tế bào lympho gây độc tế bào (Tc). Ở nhiều người sống sót sau điều trị, các tế bào ung thư ngủ đông một thời gian dài sau khi điều trị triệt để khối u nguyên phát, và là nguyên nhân gây ra các đợt tái phát muộn.
Trạng thái ngủ đông trong các cụm ung thư di căn xảy ra khi tốc độ tăng sinh tế bào trong cụm bằng tốc độ chết theo chương trình. Do đó, cụm di căn không tăng lên về kích thước. Sự cân bằng này đạt được do ức chế gen, ức chế sự hình thành mạch máu, và/hoặc hoạt động tích cực của hệ thống miễn dịch. Tế bào T, tế bào NK và đại thực bào là những tế bào miễn dịch có thể tiêu diệt các tế bào di căn. Tuy nhiên, một số tế bào ung thư thường biểu hiện các kháng nguyên yếu để trốn tránh hệ thống miễn dịch. Đó là lý do gây ra sự tái phát sau liệu pháp miễn dịch.
Viêm mạn tính có thể biến đổi các tế bào ung thư không hoạt động thành hoạt động. Một số người khác cho rằng, vi môi trường vật chủ đóng một vai trò trong việc đánh thức các tế bào khỏi trạng thái không hoạt động của chúng.
Trong nhiều trường hợp, glucocorticoid được sử dụng để điều trị các biến chứng liên quan đến ung thư. Sự tiến triển của ung thư vú được bắt đầu bằng cách tăng nồng độ glucocorticoid, sau đó kích hoạt các thụ thể glucocorticoid ở vị trí thứ cấp, tăng cường sự xâm nhập của ung thư và giảm tỷ lệ sống sót. Do vậy, cần thận trọng khi sử dụng glucocorticoid cho bệnh nhân ung thư.
Hóa chất độc tế bào có hiệu quả rõ ràng trong điều trị ung thư vú giai đoạn xâm lấn. Tuy nhiên, trong mô hình ung thư vú kháng hóa chất ở chuột, paclitaxel và doxorubicin có thể kích hoạt khối u sản xuất các túi ngoại bào. Các túi ngoại bào này tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập của các tế bào ung thư tại các vị trí di căn trong phổi.
6. Các chiến lược điều trị nhắm vào quá trình di căn
Cho đến nay, di căn được gắn liền với giai đoạn cuối của ung thư. Tuy nhiên, tại thời điểm chẩn đoán, các tế bào ung thư có thể đã lưu hành trong hệ thống tuần hoàn hoặc đã cư trú ở cơ quan xa. Do đó, điều trị nhắm vào các bước của quá trình di căn là chiến lược điều trị hợp lý nhất, phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng phổ biến của ung thư. Xem thêm: Bệnh nhân ung thư và câu hỏi: “Tôi sẽ sống được bao lâu?”
Các tế bào ung thư có khả năng di căn cao thường giảm biểu hiện các chất ức chế di căn. Nhiều chất ức chế di căn đã được phát hiện. Đáng chú ý nhất là các miRNA, có thể ngăn chặn các tế bào sinh ung thư và ức chế tín hiệu tạo khối u. miRNA được công nhận như là các dấu ấn sinh học tiềm năng, tác động vào con đường di căn. Thuốc ức chế di căn có thể ức chế sự phát triển và tăng sinh của ung thư tại vị trí di căn mà không ảnh hưởng đến khối u nguyên phát. Ví dụ, A-kinase anchor protein 8 giúp ngăn chặn sự chuyển tiếp biểu – trung mô và di căn ung thư vú.
Trạng thái ngủ đông cũng là một mục tiêu nghiên cứu tiềm năng khác. Một số nghiên cứu đã đề xuất các liệu pháp nhằm duy trì trạng thái ngủ đông của ung thư. Một số kháng thể đơn dòng đã được phát triển để nhắm các tế bào ung thư đơn lẻ ở giai đoạn G0.
Nhìn chung, ung thư di căn vẫn là một thách thức lớn, đòi hỏi nhiều hơn một phương pháp điều trị để có thể kiểm soát hiệu quả. Do đó, áp dụng điều trị đa mô thức và nhắm vào các bước khác nhau của quá trình di căn có lẽ là chìa khóa để chống lại những biến đổi liên tục của các tế bào ung thư.
BS. Lê Văn Thành – Bệnh viện K
Bài gốc: Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited, Jawad Fares và cộng sự
