UNG THƯ DI CĂN XƯƠNG | Lâm sàng và điều trị.

Đại cương

Ung thư di căn xương là bệnh lí ác tính thứ phát tại xương, hình thành do sự di căn của các tế bào ung thư từ u nguyên phát. Xương là vị trí di căn ung thư thường gặp đứng hàng thứ 3 sau phổi và gan [1]. 70% di căn xương có nguồn gốc từ ung thư vú và tiền liệt tuyến [2]. Vị trí hay gặp là xương cùng, xương chậu, xương sườn, xương sọ, cột sống và xương đùi. Tần suất di căn xương của một số bệnh ung thư thường gặp và thời gian sống thêm trung vị tương ứng kể từ khi được chẩn đoán có di căn xương được tóm tắt trong bàng  [3],[4]:

Ung thư nguyên phát	Tần suất di căn	Thời gian sống thêm trung vị (tháng)
Myélome	95 đến 100%
Ung thư vú	65 đến 75 %	19-25
Ung thư tiền liệt tuyến	65 đến 75 %	12-53
Ung thư phổi	30 đến 40 %	6-7
Ung thư thận	20 đến 25 %	12
Mélanome	14 đến 45 %	6
Ung thư tuyến giáp	60 %	48
Ung thư bàng quang	40 %	6-9
Ung thư tụy	5 đến 10 %
Ung thư đại trực tràng	5 đến 10 %
Ung thư dạ dày	5 đến 10 %
Ung thư tế bào gan nguyên phát	8 %	3
Ung thư buồng trứng	2 đến 6 %

Phân loại theo hình thái di căn xương (Chẩn đoán hình ảnh) [3]

• Di căn loại tăng huỷ xương (Metastatic osteolytic): k phổi, k thận, ung thư gan nguyên phát ( HCC), k buồng trứng, k tuỵ, k dạ dày, k vú,…
• Di căn loại tăng tạo xương (Metastatic osteoblastic): k tiền liệt tuyến, carcinoide, k tuỵ, k dại dày, k vú,…
• Di căn hỗn hợp (Mixed): k đại tràng, k vú,…

Triệu chứng lâm sàng

• Khoảng 25% ung thư di căn xương không biểu hiện triệu trứng
• Đau xương: cấp tính hoặc mãn tính là biểu hiện thường thấy nhất, gặp ở khoảng 75% bệnh nhân. Ban đầu đau ít, khó khu trú vị trí, sau đó xuất hiện ngày càng tăng dần, đau ngay cả khi nghỉ ngơi, ảnh hưởng nhiều đến đời sống sinh hoạt hằng ngày [5].
• Hạn chế vận động
• Gãy xương bệnh lí: tần suất 10-30%, sau chấn thương, hoặc là gãy tự nhiên [4]. Hay gặp ở tổn thương di căn dạng huỷ xương, và ở các xương dài như xương đùi, xương chày,..

Bảng 2: Tỉ lệ gãy xương bệnh lí theo u nguyên phát [6].

Vị trí u nguyên phát	% gãy xương
Vú	53
Thận	11
Phổi	8
Tuyến giáp	4
Lymphome	4
Tiền liệt tuyến	3
Các u khác	26

• Xụt lún đốt sống có thể gây chèn ép tuỷ hoặc không, gặp ở 5% các trường hợp, 2/3 số này gặp ở các đốt sống thắt lưng cùng. Khi có chèn ép tuỷ thì đây là 1 cấp cứu. Di chứng là gù vẹo và rối loạn thông khí hạn chế [6].
• Các triệu chứng khi có tình trạng tăng calci máu: mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, lơ mơ, thậm chí là hôn mê. Giai đoạn cuối có thể dẫn tới rối loạn nhịp tim và suy thận cấp [1].

Các xét nghiệm cận lâm sàng

Xạ hình xương với technétium-99

Đặc điểm: độ nhậy cao, có thể phát hiện các tổn thương từ 2mm trở lên (âm tính giả 8%), đặc biệt khi có đa tổn thương ngoài khớp. Nhưng lại không đặc hiệu, dương tính giả từ 40% đến 50% (gãy xương…) [3]. Hình ảnh: ổ tăng tín hiệu phóng xạ (do sự tăng hoạt động của các tạo cốt bào tại vị trí di căn).

Chỉ định:

• Bilan đánh giá giai đoan bệnh
• Đau xương không lý giải được (đặc biệt khi có tiền sử ung thư)
• Theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị ở các tổn thương di căn xương

Chụp X- quang

Chi phí thấp, thời gian thực hiện nhanh và phù hợp để đánh giá mức độ di căn xương. Độ đặc hiệu cao nhưng độ nhạy thấp (44-50%) [7]. Chỉ định:

• Đau xương khu trú và có tiền sử bị ung thư
• Bất thường trên xạ hình xương

Hình ảnh:

• Hình khuyết xương, giảm mật độ nếu là tổn thương dạng huỷ xương

• Hình tăng đậm độ cản quang nếu tổn thương di căn dạng đặc

• Thông thường hình ảnh thường là dạng phối hợp.

Chụp CT- Scanner

Đánh giá 1 cách chính xác: có độ nhạy (71-100%) và độ đặc hiệu cao [8]:

• Kích thước tổn thương
• Tính chất tổn thương dạng huỷ xương hoặc dạng tạo xương
• Mức độ tổn thương liên quan đến vỏ xương

Có thể dùng để hướng dẫn sinh thiết xương [9].

Chụp MRI

• Đặc biệt hữu hiệu khi đánh giá các tổn thương ở tuỷ xương, các di căn nhỏ ở cột sống và xương chậu [10].
• Tuy nhiên biện pháp này kém hiệu quả hơn khi đánh giá tổn thương xương bằng các biện pháp sử dụng tia X.

PET-CT

• Có giá trị cao để phát hiện tổn thương di căn và có thể tìm các u nguyên phát chưa biết, độ nhậy cao hơn xạ hình xương, đặc biệt trong ung thư phổi (độ nhậy 92%, độ đặc hiệu 99%), ung thư vú (độ nhạy 95%, độ đặc hiệu 94%) [11], [12].
• Tùy theo u nguyên phát mà ta dùng các chất đánh dấu khác nhau, nhưng thong thường nhất là Fluorodésoxyglucose (¹⁸F) và fluorure de sodium NaF (¹⁸F), ung thư tiền liệt tuyến là cholin (¹¹C).

 Mô bệnh học

Khi chưa biết rõ ung thư nguyên phát, việc tiến hành sinh thiết tổn thương di căn xương dưới hướng dẫn của siêu âm, màn huỳnh quang tăng sáng hoặc cắt lớp vi tính giúp có được chẩn đoán tế bào học hoặc mô bệnh học và định hướng đến bệnh lý nguyên phát nhờ các dấu ấn hóa mô miễn dịch. Đôi khi động tác sinh thiết có thể thực hiện trong mổ song song với việc giải quyết biến chứng của di căn xương (Cố định xương gãy, giải chèn ép tủy sống…) [13].

Xét nghiệm các marker ung thư: vai trò gợi ý đến các u nguyên phát

Vú	CA15-3; CEA	Tiền liệt tuyến	PSA
Đương tiêu hoá	CEA; CA 19-9	Phổi	Cyfra 21-1; SCC; CEA; NSE
Gan	AFP; CEA; CA19-9;NSE
Hậu môn (vảy)	Cyfra 21-1; SCC	Tuyến giáp	TG
Hậu môn (tuyến)	CEA; CA19-9
Buồng trứng	CA 125
Tinh hoàn	Beta HCG; AFP

Điều trị ung thư di căn xương

Mục đích điều trị  [3]

• Ngăn chặn, hạn chế quá trình di căn
• Kiểm soát các triệu chứng của di căn xương, đặc biệt là đau
• Dự phòng và điều trị các biến chứng như gãy xương, tăng calci huyết
• Duy trì chức năng vận động và toàn trạng của người bệnh

Điều trị toàn thân

Bao gồm 5 phương pháp: Hoá chất, liệu pháp nội tiết, điều trị đích với kháng thể đơn dòng denosumab, biphotphonat (Các thuốc chống hủy xương) và các dược chất phóng xạ.

Cơ sở của các liệu pháp toàn thân trong điều trị ung thư di căn xương là tấn công trực tiếp vào khối u, giảm kích thước khối u hoặc ngăn chặn ảnh hưởng của các yếu tố phát triển và các cytokin do tế bào u tiết ra lên các tế bào tiếp nhận. Việc lựa chọn phụ thuộc vào từng loại ung thư.

Hoá trị và liệu pháp nội tiết

Đối với ung thư vú: Nếu thụ thể nội tiết dương tính ER(+), PR(+), thì điều trị nội tiết thường được ưu tiên lựa chọn. Khi đó tùy thuộc vào bệnh nhân đã mãn kinh hay chưa để bác sĩ lâm sàng lựa chọn Tamoxifen hoặc các thuốc ức chế men Aromatase.Thời gian đáp ứng trung bình khi điều trị nội tiết khoảng 15 tháng, nhiều trường hợp đạt được duy trì tình trạng đáp ứng vài năm. Đối với trường hợp di căn lan tràn nhiều vị trí khác ngoài xương, có triệu chứng lâm sàng rầm rộ đòi hỏi đạt được kiểm soát bệnh sớm hoặc thụ thể nội tiết âm tính, hóa trị là lựa chọn đầu tay [14].

Đối với ung thư tiền liệt tuyến: Đáp ứng với liệu pháp nội tiết khoảng 80%. Hoá chất, đặc biệt là Docetaxel cải thiện thời gian sống cho các trường hợp đề kháng với liệu pháp nội tiết [15].

Đối vơi các loại ung thư khác không nhạy cảm với liệu pháp nội tiết, việc điều trị bằng hoá chất khi đã di căn là phương án chủ đạo.

Denosumab

Là kháng thể đơn dòng của người, gắn và làm mất tác dụng của RANK-L, ức chế chức năng tế bào huỷ xương và quá trình huỷ xương. Chỉ định: điều trị tình trạng mất xương do di căn xương, đa u tuỷ xương hoặc loãng xương. Liều: 120mg, mỗi lần cách nhau 4 tuần, tiêm dưới da [3].

Hiện nay, denosumab chủ yếu áp dụng cho ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến di căn, đau tuỷ xương [16], [17].

Tác dụng phụ [3]:

• Nhiễm trùng
• Tổn thương da
• Đau cơ, xương, khớp
• Táo bón
• Mệt mỏi
• Hạ canxi máu: Giảm calci máu có thể gây ra co thắt cơ, suy nhược và nhịp tim bất thường. Cần kiểm tra canxi máu của bệnh nhân trước khi dùng thuốc.
• Hoại tử xương hàm: cần được khám chuyên khoa răng hàm mặt trước và trong quá trình điều trị

Biphotphonate

Tác dụng:

• Kiểm soát đau do di căn, thường được sử dụng kèm các thuốc giảm đau, nâng cao chất lượng cuộc sống [18]
• Giảm các biến chứng của di căn xương : xuất hiện tổn thương di căn mới, chèn ép tủy sống, sụt lún đốt sống, gãy xương bệnh lí [19].
• Giảm nồng độ canxi máu [19].
• Có tác dụng kéo dài thời gian sống còn đối với một số loại ung thư [20], [21], [22].

Cơ chế: Gắn chặt với các chất khoáng của xương và trong quá trình hủy xương, các tế bào hủy xương gắn với biphotphonat và gây chết tế bào theo chương trình [23], [24].

Tác dụng phụ [18]:

• Hội chứng giả cúm (Đau cơ, xương, khớp) thoáng qua
• Buồn nôn, nôn
• Triệu chứng giả cúm
• Hạ canxi máu
• Biến chứng trên da: nứt da hoặc đỏ da
• Đau vị trí tiêm
• Hoại tử xương hàm khi sử dụng :acide zolédronique hoặc pamidronate
• Suy thận

Những điểm cần lưu ý khi sử dụng:

• Theo dõi : chức năng thận, canxi máu, photpho máu, magie máu
• Bệnh nhân cần được bù đủ dich
• Thận trọng ở bệnh nhân suy thận: khi mức lọc cầu thận < 30ml/phút

Các dược chất phóng xạ sử dụng trong điều trị di căn xương

a. Nguyên lí: Dựa vào tính chuyển hoá đặc hiệu của của tổ chức xương đối với canxi và phospho nên thường dùng các nguyên tố phóng xạ hoặc các hợp chất đánh dấu thuộc 2 nhóm này phát tia beta với mức năng lượng phù hợp để điều trị các tổn thương ở xương khớp. Mục đích dùng điều trị giảm đau [23].

b. Các đồng vị dùng để giảm đau trong ung thư di căn xương [25]:

Phospho 32:

• Dung dịch Na2HP04, dạng uống
• Năng lượng tia beta: 0,695 MeV
• T ½= 14,3 ngày
• Liều 5-6 mCi hoặc 4 liều mỗi liều 3 mCi, cách ngày uống 1 liều
• Tỉ lệ đáp ứng : 77%- 86,7 % tuỳ nghiên cứu.

Stronti–89:

• Dung dịch 89SrCl2, còn được gọi là Metastron
• Đường dùng : tiêm tĩnh mạch chậm
• Năng lượng tia beta: 1,53 MeV
• T ½= 50,5 ngày
• Liều 0,3-0,4 mCi/kg ( 1,2 – 1,5 MBq/kg, tổng liều không quá 150 MBq)
• Tỉ lệ đáp ứng : khoảng 80% bệnh nhân hết đau
• Thời gian tác dụng khoảng 6 tháng

Samarium-153:

• 153Sm gắn với EDTMP, còn được gọi là Quadramet
• Đường dùng: tiêm tĩnh mạch chậm
• năng lượng tia beta: 3 loại 810keV(20%) ; 710keV(50%) ; 640keV(30%) và tia gamma 1,103MeV.
• T ½= 1,95  ngày
• Liều : 22 – 36 MBq/kg
• Tỉ lệ đáp ứng : khoảng 80% bệnh nhân hết đau
• Thời gian tác dụng khoảng 4 tháng

c. Chỉ định chung:

• Điểm đau từ 8 trở lên, dùng thuốc giảm đau không đỡ
• Tiên lượng thời gian sống >= 4 tháng
• Không có dấu hiệu chèn ép tuỷ sống
• CTM : BC>3.5 G/L, BCĐNTT>1.5G/L ; TC> 100 G/L
• Bệnh nhân nữ : không có thai hoặc cho con bú.

d. Chống chỉ định chung:

• Suy thận
• BC< 3.5 G/L
• TC< 100 G/L

e. Tác dụng phụ:

• Đau xương sau khi dùng thuốc trong vòng 48h đầu gặp trong 10% bệnh nhân
• Hạ bạch cầu từ nhẹ đến vừa gặp trong 20% bệnh nhân ở tuần 1 và 2 sau khi điều trị
• Hạ tiểu cầu ở tuần thứ 4

Các tác dụng phụ trên hệ tạo máu sẽ hết trong 6-7 tuần.

Điều trị tại vùng

Tác dụng: Giảm đau xương, phòng gãy xương, thúc đẩy quá trình lành xương bệnh lí. Hiện nay, vẫn chưa thống nhất được liều và liệu trình xạ tối ưu

Tác dụng giảm đau nhanh: trên khoảng 50% bệnh nhân trong 2 tuần. Tuy nhiên, thường không đáp ứng điều trị trong trường hợp triệu chứng đau không cải thiện sau 6 tuần [9]. 

Xạ trị ngoài khu trú có 2 phương pháp:

• Xạ đơn phân liều : 4 ; 8 hoặc 10 Gy ; 1 lần duy nhất ; trong đó liều 8Gy hay được sử dụng nhất [26].
• Xạ đa phân liều :30Gy/10 phân liều hoặc 20Gy/5 phân liều.

So sánh 2 phương pháp trên [26]:

Chỉ số	Xạ đơn phân liều	Xạ đa phân liều
Thời gian đau bắt đầu giảm	Như nhau	Như nhau
Thời gian giảm đau hoàn toàn	Như nhau	Như nhau
Thời gian bắt đầu đau trở lại trong vòng 12 tháng sau xạ	Như nhau	Như nhau
Hiệu quả và an toàn 12 tháng sau xạ	Như nhau	Như nhau
Nguy cơ xạ trị lại lần 2	Cao hơn: Tỉ lệ 11-42%	Thấp hơn: Tỉ lệ 1-24%

Biến chứng của xạ trị phụ thuộc:

• Số phân liều ( tăng nếu dùng đơn phân liều)
• Thể tích và vị trí xạ ( viêm thực quản, khó nuốt nếu xạ vào vùng cột sống cổ-ngực ; đau bụng, đi ngoài, độc tính với hệ tạo máu nếu xạ vào vùng cột sống thắt lưng, khung chậu)
• Các biến chứng xạ muộn thường gặp ở bệnh nhân xạ đơn phân liều

Trường hợp chèn ép tuỷ sống:

• Xạ trị phối hợp cùng với ngoại khoa.
• Trong trường hợp không mổ được: Thể trạng bệnh nhân kém, chèn ép tuỷ sống ở nhiều vị trí. Có thể xạ trị liều cao kết hợp với corticoid liều cao.

Điều trị tại chỗ

a. Phẫu thuật

• Phẫu thuật triệt căn :đối với trường hợp gãy xương
• Phẫu thuật dự phòng : các trường hợp có nguy cơ gãy cao như tổn thương dài trên 2,5cm, đường kính tổn thương trên 50%, dự phòng chèn ép tuỷ sống [4].

b. Các kĩ thuật điện quang can thiệp

Bơm xi-măng [28]

Điện quang can thiệp qua da, đưa xi-măng phẫu thuật vào ổ tổn thương xương dưới trên màn huỳnh quang tăng sáng và CT-scanner.

Chỉ định: Tổn thương cột sống và các tổn thương xương khác.

Chống chỉ định:

• Tổn thương trục sau của cột sống
• Chèn ép tuỷ sống
• Rối loạn đông máu
• Dị ứng với xi-măng

Tác dụng:

• Giảm đau : xuất hiện sau 12h. Tỉ lệ giảm đau khoảng 60-70%
• Làm chắc xương, giảm nguy cơ gãy
• Diệt tế bào u : do xi-măng ở nhiệt độ cao

Can thiệp nút mạch [28]

Mục đích: ngăn chặn sự tăng sinh mạch, nút mạch, gây hoại tử u

Kĩ thuật được tiến hành từ 1-3h, gây mê toàn thân.

Áp dụng:

• Trước mổ với mục đích ngăn tăng sinh mạch, chảy máu
• Giảm đau,tuy nhiên thời gian giảm đau rất thay đổi từ 3 tuần đến 8 tháng

Nguy cơ:

• Nguy cơ thần kinh khi nút mạch máu nuôi thần kinh
• Hoại tử thiếu máu
• Hoại tử da đối với các tổn thương sát da.

Các can thiệp diệt u tại chỗ (Radiofrequence Ablation-RFA, Cryoablation,…)

Tiêu diệt u và giảm triệu chứng đau xương (80% đáp ứng trong ít nhất 1 tháng). Gần đây các kỹ thuật cắt lạnh (Cryoablation) đang cho thấy nhiều ưu điểm so với kỹ thuật đốt bằng sóng cao tần RFA như giảm cảm giác đau xuất hiện trong và ngay sau quá trình thực hiện thủ thuật [29].

Chỉ định: Đau do di căn xương không đáp ứng với các biện pháp thông thường không có nguy cơ gãy.

Chống chỉ định: tổn thương nguy cơ gãy

Biến chứng: Tổn thương thần kinh, gãy xương và nhiễm trùng tại vị trí can thiệp [30].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Coleman R.E. (2001).

    Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev, 27(3), 165–176.

2. Cecchini M.G., Wetterwald A., Pluijm G. van der, et al. (2005).

    Molecular and Biological Mechanisms of Bone Metastasis. EAU Update Ser, 3(4), 214–226.

3. Macedo F., Ladeira K., Pinho F., et al. (2017).

    Bone Metastases: An Overview. Oncol Rev, 11(1).

4. Selvaggi G. and Scagliotti G.V. (2005).

    Management of bone metastases in cancer: a review. Crit Rev Oncol Hematol, 56(3), 365–378.

5. Clohisy D.R. and Mantyh P.W. (2003).

    Bone cancer pain. Clin Orthop, (415 Suppl), S279-288.

6. Higinbotham N.L. and Marcove R.C. (1965).

    The management of pathological fractures. J Trauma, 5(6), 792–798.

7. Vinholes J., Coleman R., and Eastell R. (1996).

    Effects of bone metastases on bone metabolism: implications for diagnosis, imaging and assessment of response to cancer treatment. Cancer Treat Rev, 22(4), 289–331.

8. Rosenthal D.I. (1997).

    Radiologic diagnosis of bone metastases. Cancer, 80(S8), 1595–1607.

9. Coleman R., Body J.J., Aapro M., et al. (2014).

    Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 25 Suppl 3, iii124-137.

10. Algra P.R., Bloem J.L., Tissing H., et al. (1991).

    Detection of vertebral metastases: comparison between MR imaging and bone scintigraphy. Radiogr Rev Publ Radiol Soc N Am Inc, 11(2), 219–232.

11. Marom E.M., McAdams H.P., Erasmus J.J., et al. (1999).

    Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology, 212(3), 803–809.

12. Yang S.N., Liang J.A., Lin F.J., et al. (2002).

    Comparing whole body (18)F-2-deoxyglucose positron emission tomography and technetium-99m methylene diphosphonate bone scan to detect bone metastases in patients with breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 128(6), 325–328.

13. Filippiadis D., Mazioti A., and Kelekis A. (2018).

     Percutaneous, Imaging-Guided Biopsy of Bone Metastases. Diagnostics, 8(2).

14. Oruç Z., Kaplan M.A., and Arslan Ç. (2018).

    An update on the currently available and future chemotherapy for treating bone metastases in breast cancer patients. Expert Opin Pharmacother, 19(12), 1305–1316.

15. Samson D.J., Seidenfeld J., Schmitt B., et al. (2002).

    Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer, 95(2), 361–376.

16. Yee A.J. and Raje N.S. (2012).

    Denosumab, a RANK ligand inhibitor, for the management of bone loss in cancer patients. Clin Interv Aging, 7, 331–338.

17. Steger G.G. and Bartsch R. (2011).

     Denosumab for the treatment of bone metastases in breast cancer: evidence and opinion. Ther Adv Med Oncol, 3(5), 233–243.

18. Rogers M.J., Watts D.J., and Russell R.G. (1997).

    Overview of bisphosphonates. Cancer, 80(8 Suppl), 1652–1660.

19. Body J.J., Coleman R.E., and Piccart M. (1996).

    Use of bisphosphonates in cancer patients. Cancer Treat Rev, 22(4), 265–287.

20. Guenther A., Gordon S., Tiemann M., et al. (2010).

     The bisphosphonate zoledronic acid has antimyeloma activity in vivo by inhibition of protein prenylation. Int J Cancer, 126(1), 239–246.

21. Rennert G., Pinchev M., Rennert H.S., et al. (2011).

    Use of Bisphosphonates and Reduced Risk of Colorectal Cancer. J Clin Oncol, 29(9), 1146–1150.

22. Rennert G., Pinchev M., and Rennert H.S. (2010).

     Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 28(22), 3577–3581.

23. Maisano R., Pergolizzi S., and Cascinu S. (2001).

    Novel therapeutic approaches to cancer patients with bone metastasis. Crit Rev Oncol Hematol, 40(3), 239–250.

24. Rogers M.J., Xiong X., Ji X., et al. (1997).

    Inhibition of growth of Dictyostelium discoideum amoebae by bisphosphonate drugs is dependent on cellular uptake. Pharm Res, 14(5), 625–630.

25. Robinson R.G., Preston D.F., Baxter K.G., et al. (1993).

    Clinical experience with strontium-89 in prostatic and breast cancer patients. Semin Oncol, 20(3 Suppl 2), 44–48.

26. Janjan N.A. (1997).

    Radiation for bone metastases: conventional techniques and the role of systemic radiopharmaceuticals. Cancer, 80(8 Suppl), 1628–1645.

27. Salazar O.M., Rubin P., Hendrickson F.R., et al. (1986).

    Single-dose half-body irradiation for palliation of multiple bone metastases from solid tumors. Final Radiation Therapy Oncology Group report. Cancer, 58(1), 29–36.

28. Treating Bone Metastases. <https://www.cancer.org/treatment/understanding-your-diagnosis/advanced-cancer/treating-bone-metastases.html>.

29. Thacker P.G., Callstrom M.R., Curry T.B., et al. (2011).

    Palliation of Painful Metastatic Disease Involving Bone With Imaging-Guided Treatment: Comparison of Patients’ Immediate Response to Radiofrequency Ablation and Cryoablation. Am J Roentgenol, 197(2), 510–515.

30. Callstrom M.R., Dupuy D.E., Solomon S.B., et al. (2013).

    Percutaneous image-guided cryoablation of painful metastases involving bone: multicenter trial. Cancer, 119(5), 1033–1041.