Tổng quan về UNG THƯ BIỂU MÔ DẠNG GAN CỦA TỤY

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô dạng gan (Hepatoid Carcinoma – HAC) là một loại ung thư biểu mô hiếm gặp có mô học giống với ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC) nhưng là khối u nguyên phát ngoài gan, được thông báo đầu tiên bởi Bourreille và công sự năm 1970 [1]. HAC có thể xuất hiện phổ biến nhất ở dạ dày và có thể ở một số nơi khác như buồng trứng, phúc mạc, thực quản, đại tràng, đường mật, tử cung, bàng quang… [2]. Tụy là một trong các cơ quan rất hiếm gặp của HAC. Chẩn đoán ung thư biểu mô dạng gan khó khăn vì rất hiếm gặp, thường kết hợp việc có tăng alpha-fetoprotein (AFP) huyết thanh mà không có tổn thương nguyên phát tại gan. Chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt dựa vào mô bệnh học và hóa mô miễn dịch [3]. Điều trị phụ thuộc vào vị trí u và giai đoạn bệnh nhưng chủ yếu là phẫu thuật. Phẫu thuật cắt bỏ là lựa chọn được điều trị bất cứ khi nào có thể và cắt bỏ hoàn toàn khối u là lựa chọn tốt nhất. Bài viết này chúng tôi xin điểm lại y văn, chẩn đoán và điều trị HAC của tụy.

KHÁI NIỆM VỀ HAC VÀ PHC

Ung thư biểu mô dạng gan  (HAC) là một dạng ung thư nguyên phát, nằm ngoài gan nhưng có cấu trúc mô học giống với ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocelullor carcinoma – HCC). HAC gặp nhiều nhất gặp ở dạ dày, là một loại u thường tiết AFP, được thông báo lần đầu tiên bởi Bourreille và cộng sự năm 1970 trường hợp HAC nguyên phát tại dạ dày năm 1970 [1], [2].

Có nhiều tác giả đã thông báo sự có mặt của HAC ở nhiều cơ quan khác nhau như Grossman K và cộng sự thông báo một trường hợp ung thư phổi thể hepatoid năm 2016 [4]. HAC còn thấy ở buồng trứng  [5], túi mật, thực quản, đại trực tràng, bàng quang, vòi trứng, đường mật phúc mạc, thậm chí có cả ở tuyến ức, tuyến thượng thận và da cũng đã từng được thông báo [3][6][7].

Tụy là một vi trí nguyên phát hiếm gặp ung thư biểu mô dạng gan. Hầu hết thông tin về ung thư biểu mô dạng gan nguyên phát ở tụy (Primary pancreatic hepatoid carcinoma – PHC) đều dưới dạng các thông báo lâm sàng các trường hợp đơn lẻ. Trường hợp đầu tiên được báo cáo bởi Hruban và cộng sự năm 1987 [8].

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ PHC

Chẩn đoán xác định HAC cho đến nay vẫn còn là một thách thức. HAC thường chỉ được báo cáo trong các trường hợp đơn lẻ, không có nhiều tổng hợp lớn về HAC. Chẩn đoán xác định dựa vào giải phẫu bệnh và các dấu vết hóa mô miễn kết hợp với việc không có tổn thương tại nguyên phát tại gan. Đặc biệt là ung thư biểu mô dạng gan của tụy (HPC) cần chẩn đoán phân biệt với di căn từ ung thư biểu mô tế bào gan. Vì hai khối u này có chung nhiều đặc điểm về hình thái, hóa mô miễn dịch, AFP tăng cao, chẩn đoán phân biệt nguyên phát và thứ phát rất khó khăn. Kết hợp lâm sàng và giải phẫu bệnh.

AFP là một protein huyết tương bào thai do gan bào thai, tế bào túi noãn hoàng và một số tế bào đường tiêu hóa thời kỳ bào thai tiết ra. Nồng độ AFP cao nhất vào tuần 12 – 15 thai kỳ, sau sinh nồng độ AFP giảm nhanh chóng. Tuy nhiên, nống độ AFP tăng ở những bệnh nhân có ung thư tế bào gan, u nang hoàng thể hoặc những bệnh nhân gan không có khả năng tái sinh như viêm gan, xơ gan. HAC là một loại u ác tính, ngoài gan, tiết AFP đã được báo cáo ở nhiều cơ quan khác nhau như dạ dày, buồng trứng, thực quản, đại trực tràng. Tuy nhiên vị trí gặp nhiều nhất là ở dạ dày, được thông báo lần đầu tiên bởi Bourreille năm 1970, một trường hợp ung thư dạ dày có AFP tăng cao. Tụy là một trong các vị trí rất hiếm gặp của HAC [1] [13].

Dù AFP là một chất do những tế bào dạng tế bào gan này tiết ra nhưng không phải tất cả các trường hợp HAC đều có tăng AFP. Tăng AFP không phải là tiêu chuẩn bắt buộc để chẩn đoán HAC. Điều này đã được nhiều tác giả nhắc tới [4], [14].  Một phân tích khác trên 31 bệnh nhân HAC ở dạ dày cho kết quả 87% có biểu hiện tăng AFP huyết thanh, 13% bệnh nhân không có tăng AFP huyết thanh [15]. Po-Chung Kuo và cộng sự phân tích 23 trường hợp ung thư biểu mô dạng gan của tụy (HPC), tổng hợp từ 20 bài báo tiếng anh chủ yếu là các thông báo lâm sàng đơn lẻ trên Pubmed từ 1987 đến 2014, chỉ có 60% bệnh nhân có tăng AFP. Hai chất chi điểm u khác là CEA và CA19-9  không có nhiều tác dụng trong chẩn đoán HPC [16].

Jiann-Sheng và cộng sự tổng hợp từ 53 bài báo, có 217 bệnh nhân HAC trong đó 83,9% có nguồn gốc từ dạ dày, 3,7% ở túi mật, 3,2% ở tử cung, 2,3% ở phổi, 1,8% ở bàng quang tiết niệu, 0,9% ở thực quản và phúc mạc và nhiều cơ quan hiếm khác đại trực tràng, buồng trứng, hồi tràng…(<0,5%), tuổi trung bình 63 ± 12,8 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 2,3/1, đa số đều tăng AFP huyết thanh (84,8%).  Cơ quan di căn phổ biến nhất là hạch 57,5%, tiếp theo là gan 46,3% và phổi 3,4%. Hầu hết bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ khối u (80,2%) trong số đó có 52,1% được điều trị hóa chất sau mổ [17].

Thông báo của Jang Chen và cộng sự [18] mô tả 3 trường hợp ung thư biểu mô dạng gan nguyên phát ở tụy và xem xét lại 31 trường hợp khác trong Y văn. Ba bệnh nhân là nam giới, tuổi lần lượt là 83,72 và 54 tuổi. Có tăng AFP ở trường hợp số 3 với mức 8338ng/mL và không được đo ở hai bệnh nhân còn lại. Bệnh nhân 1 ở giai đoạn pT2N0M0, bệnh nhân 2 ở giai đoạn pT3N0M0 có hình thái học giống hệt HCC và bệnh nhân 3 pT4N0M0 biệt hóa tuyến thực sự. Chẩn đoán PHC được xác nhận bằng hóa mô miễn dịch dương tính trong các tế bào khối u với AFP (2/3), Hep Par (1/3), Glypican-3 (2/3), Arginase-1 (2/3) và Sal-like Protein 4 (1/3). Bệnh nhân 1 không được điều trị gì thêm sau khi cắt bỏ, vẫn sống mà không có bằng chứng về bệnh tại thời điểm 107 tháng sau phẫu thuật. Bệnh nhân 2 chết vì các biến chứng sau phẫu thuật, bệnh nhân 3 được hóa trị sau phẫu thuật và chết vì bệnh sau 29 tháng. Jang Chen và cộn sự đã chia PHC ra làm 4 nhóm mô học: Nhóm 1 hình thái giống hệt HCC (22 bệnh nhân), nhóm 2 có biệt hóa thần kinh nội tiết (8 bệnh nhân), nhóm 3 có biệt hóa tuyến thực sự (3 bệnh nhân) và nhóm 4 có biệt hóa tế bào acinar  – tế bào nang (1 bệnh nhân). Phân tích đơn biến chỉ dựa vào hình thái học cho thấy hình thái giống HCC cho tỷ lệ sống tốt hơn, di căn hạch bạch huyết hoặc di căn xa có tỉ lệ sống kém hơn.

Vì mức độ hiếm gặp của HPC nên chưa có hướng dẫn điều trị chuẩn cho các trường hợp này. Po-Chung Kuo và cộng sự  phân tích 23 trường hợp ung thư biểu mô dạng gan của tụy: 85% trường hợp được trải qua phẫu thuật và phẫu thuật cắt bỏ dường như là phương pháp điều trị tốt nhất làm tăng tỉ lệ sống không bệnh. Khuyến cáo phẫu thuật cắt bỏ là lựa chọn được điều trị bất cứ khi nào có thể và cắt bỏ hoàn toàn khối u là lựa chọn tốt nhất [9],[16]. Vai trò của các phương pháp điều trị khác sau phẫu thuật chưa rõ ràng. Hóa trị liệu có đáp ứng nhất định, kéo dài thời gian sống cho các trường hợp không thể cắt bỏ, di căn xa hoặc tái phát [16]. Di căn xảy ra ở 36,4% các trường hợp, trong đó di căn hạch 21,1%, di căn gan nhiều hơn 31,8%. Tỷ lệ sống sau 1 năm là 71,1% và sau 5 năm là 40,4%. Thời gian sống trung bình là 18,1 ± 21,8 tháng. Việc không cắt bỏ được, di căn gan hay di căn hạch cho kết quả rất xấu về tiên lượng. Thời gian sống trung bình của nhóm không cắt được khoảng 6 tháng (tương tự như đối ung thư tụy không cắt bỏ được) [16].

Hiện nay không có phác đồ hoa trị cụ thể cho các giai đoạn tiến triển của bệnh. HAC ở dạ dày được báo cáo nhiều hơn với một số trường hợp đáp ứng hóa chất.

Victor Simmet và cộng sự thông báo hai trường hợp HAC của dạ dày và thực quản di căn gan, một trường hợp ở tâm vị, di căn gan phải (03 khối) điều tị hóa chất toàn thân với Cisplatin 25mg/m2 và Etoposide 100mg/m2 mỗi ngày trong vòng 3 ngày, chu kỳ 3 tuần, sau 3 chu kỳ đáp ứng một phần, sau 6 chu kỳ tổn thương gan giảm 80% kích thước, nồng độ AFP từ 6900ng/ml về bình thường, chụp PET sau 2 tháng kết thúc hóa hóa chất, đáp ứng hoàn toàn tại dạ dày và còn hai tổn thương ở gan hạ phân thùy 8.  Một trường hợp HAC ở thực quản 1/3 dưới di căn gan đa ổ kích thước khối lớn nhất 7cm được điều trị hóa chất phác đồ tương tự 6 chu kỳ, có chụp PET trước và sau điều trị hóa chất thấy đáp ứng hoàn toàn ở tổn thương thực quản, đáp ứng một phần tại gan sau 3 chu kỳ nhưng tổn thương tại gan tăng kích thước trong 6 chu kỳ. Bệnh nhân được chuyển phác đồ Carboplatin và Etoposid, không đáp ứng. Cuối cùng chuyển phác đồ XELIRI (Capecitabin và Irinotecan) không hiệu quả. Bệnh nhân tử vong sau 23 tháng [22].  

Jiann-Sheng và cộng sự thông báo tỷ lệ HAC được điều trị hóa chất sau mổ là 52,1% (tổng hợp từ 217 bệnh nhân HAC khắp các vị trí) [17].

Điều trị bổ trợ HPC tương tự như HCC, không có tiêu chuẩn nào cho điều trị toàn thân. Kết hợp điều trị bổ trợ được báo cáo trong các tài liệu bao gồm Gemcitabine, cisplatin kết hợp với irinotecan và 5-Fluorouracil với streptozocin xen kẽ với dacarbazine và adriamycin. Gemcitabin được cho là có hiệu quả trên nhóm có hình thái giống hệt với HCC. Tuy nhiên không có báo cáo cụ thể hiệu quả từng loại [9].

Có bệnh nhân sử dụng nút mạch hóa chất động mạch gan trong một số trường hợp di căn gan và sử dụng xạ trị đều điều trị nhưng không báo cáo rõ điều trị như thế nào và tác dụng [16].

Sorafenib cũng được thông báo được sử dụng trong một trường hợp ung thư biểu mô dạng gan của tụy di căn hạch, gan và phổi sống thêm 7 tháng không bệnh, chết sau 3 tháng bệnh tiến triển. Bệnh nhân sống được 1 năm kể từ thời điểm chẩn đoán [23]. Tuy nhiên, không thấy có thống kê nhiều hơn về tác dụng thực sự của sorafenib.

KẾT LUẬN

Có thể thấy, HAC nói chung và PHC nói riêng là một nhóm ung thư hiếm gặp, đặc điểm giải phẫu bệnh, cũng như nguồn gốc, cơ chế hình thành còn nhiều điều chưa sáng tỏ. Về điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chính, bên cạnh đó các phương pháp điều trị hóa chất, xạ trị, điều trị đích,… cũng đang được nghiên cứu và thử nghiệm, bước đầu cho thấy hiệu quả kiểm soát bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bourreille J, et al. Existence of alpha feto protein during gastric-origin secondary cancer of the liver. A Presse Med. 1970 Jun 6; 78(28):1277-8
2. Metzgeroth G, Ströbel P , et al. Hepatoid adenocarcinoma – review of the literature illustrated by a rare case originating in the peritoneal cavity.Onkologie. 2010; 33(5):263-9
3. Chen X, Li A, Wang Q, et al. Hepatoid adenocarcinoma in the peritoneal cavity: Two case reports. Medicine (Baltimore). 2019;98(5):e14226.
4. Grossman K, et al. Hepatoid adenocarcinoma of the lung: Review of a rare form of lung cancer. Respir Med. 2016 Oct, 119; 175 – 179.
5. Tsung JS, Yang PS. Hepatoid carcinoma of the ovary: characteristics of its immunoreactivity. A case report. Eur J Gynaecol Oncol, 2004, 25(6); 745-8.
6. Metzgeroth G, Strobel P, Baumbusch T, et al. Hepatoid adenocarcinoma – review of the literature illustrated by a rare case originating in the peritoneal cavity. Onkologie 2010;33:263–9
7. Sutoh M, Chiba M, Kasai K, et al. Hepatoid carcinoma of the skin: spontaneous rat skin hepatoid carcinoma with eosinophilic globules and crystals immunoreactive to alpha-1-antitrypsin. Med Mol Morphol 2009; 42:118–22
8. Hruban RH, Molina JM, Reddy MN, Boitnott JK. A neoplasm with pancreatic and hepatocellular differentiation presenting with subcutaneous fat necrosis. Am J Clin Pathol. 1987;88:639–45)
9. Williams NL, et al. Hepatoid Carcinoma of the Pancreas: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Pancreat Cancer, 2015 Nov, 1 (1);3-6
10. Trịnh Hồng Sơn (2019) Ung thư dạ dày thể hiếm gặp có AFP tăng cao biệt hóa hai dòng tế bào nhỏ và hepatoid. Tuyển tập thông báo lâm sàng, tập một, 103 – 108, nhà xuất bản giáo dục.
11. Pacak K, Tella SH. Pheochromocytoma and Paraganglioma. Endotext . South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2020.
12. Nandipati KC, Allamanei S, et al. Primary hepatoid adenocarcinoma of retroperitoneum. Am Surg, 2009 Jun; 75 (6): 523-5.
13. Mclntire KR, Waldmann TA, et al. Serum alpha-fetoprotein in patients with neoplasms in gastrointestinal tract. Cancer Res 1975; 35, 991 – 6.
14. Haniger DM, Kloecker GH, Bousamra Ii M, et al. Hepatoid adenocarcinoma of the lung: Report of five cases and reivew of literature. Mod Pathol 2014; 27: 535 – 42.
15. Yang J, Wang R, Zhang W, Zhuang W, Wang M, Tang C. Clinicopathological and prognostic characteristics of hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:140587
16. Po-Chung Kuo , Shih-Chin Chen , Yi-Ming Shyr , Ying-Ju Kuo , Rheun-Chuan Lee and Shin-E Wang. Hepatoid carcinoma of pancreas. World Journal of Surgical Oncology( 2015) 13:185
17. Jiann-Sheng Su, Yu-Tso Chen, et al. Clinicopathological characteristics in the differential diagnosis of hepatoid adenocarcinoma: A literature review. World J Gastroenterol 2013 Jan 21, 19 (3): 321 – 327
18. Chen Yang MD, Li Sun MD, Jenny Z Lai, et al.  Primary Hepatoid Carcinoma of the Pancreas: A Clinicopathological Study of 3 Cases With Review of Additional 31 Cases in the Literature. Int J Surg Pathol. 2019 Feb;27(1):28-42
19. Iris D Nagtegaal, Robert D Odze, David Klimstra, Valerie Paradis, Massimo Rugge, Peter Schirmacher,  Kay M Washington,  Fatima Carneiro,  Ian A Cree. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system
20. Lugli A1, Tornillo L, Mirlacher M, Bundi M, Sauter G, Terracciano LM. Hepatocyte paraffin 1 expression in human normal and neoplastic tissues: tissue microarray analysis on 3,940 tissue samples. Am J Clin Pathol. 2004 Nov;122(5):721-7.
21.  Josephine Kamtai Dermawan MD PhD, Sanjay Mukhopadhyay MD, Akeesha AliaShah MD. Frequency and extent of cytokeratin expression in paraganglioma: an immunohistochemical study of 60 cases from 5 anatomic sites and review of the literature. Human Pathology, Volume 93, November 2019, Pages 16-22
22. Victor Simmet, Margot Noblecourt, et al. Chemotherapy of metastatic hepatoid adenocarcinoma: Literature review and two case report with cisplatin etoposide. Oncol Lett 2018 Jan, 15(1): 48-54.
23. Petrelli F, Ghilardi M, Colombo S, et al. A rare case of metastatic pancreatic hepatoid carcinoma treated with sorafenib. J Gastrointest Cancer. 2012;43:97–102