UNG THƯ HỌC
Phẫu thuật với di căn gan
Vị trí di căn hay gặp nhất của u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa là gan. Trong sô những trường hợp có di căn gan, 56% khối u nguyên phát nằm tại ruột non [16]. Hầu hết các trường hợp có di căn đa ổ ở cả 2 thùy gan, với tổng thể tích gan bệnh từ 10 đến 19% [92]. Di căn gan trong u thần kinh nội tiết chia thành 3 typ: typ I (Di căn đơn ổ), typ II (Di căn đa ổ nhỏ đơn độc), và typ III (Di căn đa ổ lan rộng). Typ I có thể điều trị bằng phẫu thuật, còn typ II và III có thể áp dụng nhiều phương pháp khác nhau [93].
Phẫu thuật cắt gan: được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tiên dành cho các di căn gan grade G1, G2 và không có di căn tại những vị trí khác [12]. Các nguyên cứu đều chỉ ra rằng cắt gan trong u thần kinh nội tiết là phương pháp an toàn, có tác dụng kiểm soát triệu chứng và kéo dài thời gian sống. Một nghiên cứu tiến hành trên 38 bệnh nhân có di căn duy nhất tại gan cho kết quả những bệnh nhân có cắt gan có tỷ sống sau 5 năm cao hơn nhóm không được phẫu thuật cắt gan (73% so với 29%) [94]. Những nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ sống sau 5 năm và 10 năm cắt gan đạt lần lượt là 60 – 70% và 35 – 42%, đồng thời phẫu thuật giúp kiểm soát triệu chứng trên tất cả các trường hợp bệnh. Một nghiên cứu đơn trung tâm lớn trên 939 bệnh nhân u thần kinh nội tiết di căn gan cho thấy bệnh nhân phẫu thuật cắt gan có thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn so với nhóm sử dụng phương pháp nút mạch bằng hóa chất (160 tháng so với 66 tháng) [95]. Cắt gan không theo giải phẫu có tỷ lệ tái phát cao hơn so với cắt gan theo giải phẫu, nhưng không làm thay đổi thời gian sống thêm toàn bộ [96].
Phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư (Surgical cytoreduction): Với những di căn gan không có khả năng cắt bỏ, phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư có được xem xét [12]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 120 bệnh nhân (79 bệnh nhân với khối u hệ tiêu hóa hoặc không rõ vị trí u nguyên phát) cho thấy phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư giúp kéo dài thời gian sống không triệu chứng (35±22 tháng so với 22±13.6 tháng, p<0.001) cũng như thời gian sống thêm toàn bộ (50±27.6 tháng so với 32±18.9 tháng, p<0.001) so với phương pháp nút mạch bằng hóa chất [97]. Nghiên cứu Scott A.T và cộng sự chỉ ra rằng hiệu quả của phương pháp này đạt được nếu lấy được ít nhất 70% số lượng tế bào ung thư [96]. Mức độ di căn tại gan cũng như ngoài gan là những tiêu chuẩn để đánh giá khả năng thực hiện phương pháp này [98].
Ghép gan: thường được áp dụng cho những trường hợp di căn gan không thể cắt bỏ, đồng thời không xuất hiện di căn không thể cắt bỏ ở những vị trí khác [12]. Dưới 1% bệnh nhân có di căn gan thỏa mãn điều kiện ghép gan [99]. Do chưa có nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, nên theo khuyến cáo của ENET, ghép gan chỉ nên xem xét thực hiện cho những bệnh nhân có triệu chứng của hội chứng Carcinoid hoặc không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác [100].
Phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát: Cắt bỏ khối u nguyên phát vẫn đóng vai trò quan trọng trong u thần kinh nội tiết đã có di căn gan. Hai nghiên cứu của Tierney J.F và Lewis A. cùng các cộng sự cho kết quả cắt bỏ khối u nghiên phát giúp kéo dài thời gian sống ở tất cả các giai đoạn bệnh (HR:0.38-0.66, p<0.01) kể cả khi không thể loại bỏ các tổn thương di căn [101], [102].
Kiểm soát Hội chứng Carcinoid
Đồng phân Somatostatin (Somatostatin analogs – SSA): đây là phương pháp điều trị đầu tiên đối với hội chứng Carcinoid, có tác dụng ngăn cản sự bài tiết các loại Hormone và các chất tác dụng lên mạch. Thời gian bán thải của somatostatin là khá nhanh (T/2=4 phút trong ống nghiệm). Các đồng phân hóa học như octreotide hay lanreotide bàn vững hơn (T/2=1.7 giờ) và có thể bào chế để sử dụng với liều 4 tuần một lần [103].
Telotristat: Telotristat ethyl (Xermelo) là một chất ức chế enzyme oxy hóa khử Trytophan, một enzyme đóng vai trò trong quá trình tổng hợp các SSA hệ tiêu hóa. Chất này có thể dùng cho những trường hợp tiêu chảy đề kháng với SSA trong hội chứng Carcinoid. Thử nghiệm pha 3 TELESTAR và nghiên cứu TELECAST có sự liên quan có ý nghĩa giữa lượng 5-HIAA nước tiểu với tình trạng nhu động ruột trong ngày. Tăng các enzyme transaminases và triệu chứng buồn nôn cũng được quan sát thấy trong những nghiên cứu này [104], [105].
Kiểm soát sự tiến triển của khối u
Đồng phân Somatostatin (Somatostatin analogs – SSA): Bên cạnh vai trò ngăn cản sự bài tiết của các hoạt chất sinh học, SSA là thuốc điều trị đầu tay nhằm kìm hãm sự phát triển của khối u. Thử nghiệm PROMID cho thấy Octreotide giải phóng chậm (Octreotide LAR) liều 30 mg tiêm bắp 1 tháng 1 lần có tác dụng kìm hãm sự phát triển của khối u trên những bệnh nhân u thần kinh nội tiết đoạn ruột giữa thế G1 biệt hóa cao đã di căn. Thời gian sống thêm không bệnh trung vị trên nhớm có dùng Octreotide LAR so với nhóm giả dược là 14.3 tháng so với 6 tháng (p=0.000072) [106]. Tuy nhiên nghiên cứu gần đây của Rinke A. và cộng sự cho thấy không có sự khác biệt về lợi ích sống thêm dài hạn trên bệnh nhân sử dụng Octreotide LAR so với nhớm giả dược [107]. Thử nghiệm lâm sàng CLARINET so sánh Lancreotide dạng hỗn dịch giải phóng chậm với liều 120 mg so với giả dược trên bệnh nhân giai đoạn tiến triển, không chức năng, thụ thể Somatostatin dương tính typ G1 và G2 (Ki-67<10%) u thần kinh nội tiết tụy-ống tiêu hóa, kết quả cho thấy Lancreotide cho thời gian sống thêm không bệnh trung vị cao hơn có ý nghĩa [108].
Các phương pháp điều trị đích: Everolimus là chất ức chế thụ thể rapamycin trên động vật có vú (the mammalian target of rapamycin – mTOR), một yếu tố kích thích trong chu kỳ tế bào và chuyển hóa. Thử nghiệm lâm sàng RADIANT-4 cho thấy everolimus làm tăng có ý nghĩa thời gian sống thêm không bệnh trên nhóm u thần kinh nội tiết giai đoạn tiến triển, không chức năng, biệt hóa cao của phổi và hệ tiêu hóa (11 so với 3.9 tháng, p<0.00001) [109]. Mặc dù everolimus có một số nguy cơ gây nên những tác dụng phụ nguy hiểm, chất lượng cuộc sống là hoàn toàn chấp nhận được so với nhóm giả dược, hơn nữa, hoạt tính của everolimus không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các loại thuốc SSA trước đó [110], [111].
Yếu tố tăng sinh biểu mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor – VEGF) và yếu tố kích thích phân chia tiểu cầu (plateletderived growth factor – PDGF) thường gặp trong u thần kinh nội tiết, đặc biệt là nhóm u ruột giữa [112]. Bevacizumab là chất ức chế VEGF, được thử nghiệm trong nghiên cứu BETTER cho thấy tính an toàn và hiệu quả tiềm năng trên nhóm u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa biệt hóa cao giai đoạn tiến triển, di căn [113]. Sunitinib là một TKI (tyrosine kinase inhibitor) có vai trò ức chế các chất tạo mạch thường xuất hiện trong nhóm u thần kinh nội tiết có tăng sinh mạch. Với u thần kinh nội tiết tuyến tụy biệt hóa cao giai đoạn tiến triển, Sunitinib làm tăng thời gian sống thêm không bệnh so với nhóm giả dược (11 so với 5 tháng, p<0.001) [114], [115]. Tuy nhiên giá thành của phương pháp điều trị này vẫn là một vấn đề lớn.
Hóa trị thông thường: U thần kinh nội tiết giai đoạn tiến triển (xấm lấn khu vực và di căn) thường không còn khả năng điều trị khỏi, các thuốc gây độc tế bào có thể sử dụng để kiểm soát bệnh tùy theo phân loại mô bệnh học của khối u. Các thuốc có thể sử dụng bao gồm nhóm Alkyl (streptozocin, dacarbazine và temozolomide), nhóm ức chế chuyển hóa tế bào (5-fluorouracil và capecitabine) và nhóm anthracycline (doxorubicin và epirubicin). Nhiều thử nghiệm lấm sàng pha II và III nhằm đánh giá hiệu quả của việc sử dụng đơn độc cũng như kết hợp các nhóm thuốc nêu trên. Các nghiên cứu cũ hướng tới đánh giả hiệu qur của việc sử dụng streptozocin đơn độc với việc kết hợp với 5-fluorouracil hoặc doxorubicin, kết quả cho thấy việc sử dụng phối hợp làm tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm trung vị [116]. Một nghiên cứu pha II/III gần đây của Sun W. và cộng sự so sánh kết quả điều trị giữa phác đồ 5-fluorouracil kết hợp với doxycycline hoặc streptozocin, kết quả cho thấy phác đồ 5-fluorouracil kết hợp với streptozocin làm tăng thời gian sống thêm so với phác đồ còn lại [117]. Thêm vào đó, một thử nghiệm lâm sàng pha II so sánh giữa capecitabine đường uống, một tiền chất của 5-fluorouracil so với 5-fluorouracil đường tĩnh mạch, cho thấy kết quả điều trị tương tự nhưng tác dụng phụ ít hơn đáng kể (chủ yếu là tiêu chảy và mệt mỏi) [118]. Irinotecan/cisplatin (IP) và etoposide/cisplatin (EP) là những phác đồ hóa chất thông dụng nhất đối với u thần kinh nội tiết giai đoạn tiến triển [119]. Một số nghiên cứu cho thấy capecitabine kết hợp với temozolomide (CAPTEM) [120], bevacizumab [121] 5-fluorouracil [122] và streptozotocin [123] hoàn toàn có thể áp dụng với những trường hợp u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa không còn khả năng cắt bỏ. Mặc dù vậy, với mức độ bằng chứng trên, việc sử dụng hóa chất vẫn còn nhiều tranh cãi, chủ yếu do những độc tính của các phác đồ này gây ra nếu được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, đây vẫn là những lựa chọn đáng cân nhắc cho những bệnh nhân phù hợp [4].
Liệu pháp sử dụng phân tử Peptide gắn đồng vụ phóng xạ (Peptide receptor radionuclide therapy): Liệu pháp này sử dụng các đồng phân SSA làm các phân tử mang đồng vị phóng xạ phân ra tia ß. Các đồng phân SSA gắn đồng vị phóng xạ sẽ gắn vào các receptor đặc hiệu trên bề mặt các tế bào u thần kinh nội tiết, từ đó từ đó giải phóng ra các tia phóng xạ tiêu diệt tế bào ung thư [124]. Như vậy, kết quả đáp ứng phụ thuộc vào mức độ biểu hiện của receptor Somastatin trên bề mặt tế bào ung thư. Một số hợp chất SSA có gắn đồng vị phóng xạ đã và đang được nghiên cứu , bao gồm ¹¹¹In-DTPA, ⁹⁰Y-DOTATOC và ¹⁷⁷Lu-DOTATATE [125]. Thử nghiệm lâm sàng NET-TER-1 cho thấy với bệnh nhân u thần kinh nội tiết ruột giữa giai đoạn muộn, tiến triển, thụ thể SSA dương tính thì ¹⁷⁷Lu-DOTATATE với phác đồ octreotide phân giải chậm làm tăng thời gian sống thêm không bệnh so với việc tăng liều octreotide giải phóng chậm đơn thuần, với thời điểm nghiên cứu cut-off ở 20 tháng (65.2% so với 10.8%). Tuy nhiên, các tác dụng phụ như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bach cầu lympho được quan sát thấy ở nhóm sử dụng ¹⁷⁷Lu-DOTATATE [126].
Interferon-α: Interferon-α hay INF-α được coi là phương pháp điều trị cuối cùng dành cho những trường hợp bệnh giai đoạn muộn, tiến triển [127]. Một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên trên 65 bệnh nhân u thần kinh nội tiết đoạn ruột giữa đã được phẫu thuật hoặc nút hóa chất động mạch gan cho thấy không có sự khác biệt về sống còn giữa 2 nhóm điều trị bằng Octreotide đơn thuần so với nhóm kết hợp Octreotide với INF-α. Mặc dù vậy, INF-α làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển của khối u (HR: 0.28; Độ tin cậy 95% [95% CI]: 0.16-0.45) [128]. Một thử nghiệm lâm sàng pha III được thực hiện bới Nhóm Ung thư học Tây Băc (Southwest Oncology Group – SWOG) trên nhóm bệnh nhân u Carcinoid tiến triển cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh giữa nhóm sử dụng bevacizumab và nhóm sử dụng INF-α (2 nhóm cùng được sử dụng Octreotide kèm theo), tuy nhiên thời gian cho tới khi điều trị thất bại cao hơn đáng kể ở nhóm bevacizumab so với nhóm interferon [129]. Biến chứng hay gặp của INF-α bao gồm mệt mỏi và hội chứng giả cúm. Pegylated interferon (PEG-IFN) được cho là có thể giảm bớt các biến chứng nêu trên [130]. Tuy vậy, có thể thấy, việc không mang lại lợi ích lớn cũng như có nhiều tác dụng phụ đã làm hạn chế việc sử dụng INF-α trên lâm sàng [1].
Các liệu pháp điều trị tại chỗ đối với u thần kinh nội tiết tại gan (Liver-directed therapy): Các liệu pháp sử dụng nhiệt đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị u thần kinh nội tiết di căn gan như đốt sóng cao tần, bên cạnh đó còn có laser và phương pháp cắt lạnh [131]. Các phương pháp này có đặc điểm chung là đều cần nội soi hướng dẫn hoặc dưới các phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, PET/CT) [132], [133]. Một nghiên cứu trên 63 bệnh nhân với u thần kinh nội tiết di căn gan cho thấy kỹ thuật đốt sóng cao tần qua nội soi cho thấy hiệu quả giảm đau hệ thống (70% bệnh nhân đạt giảm đau đáng kể hoặc hết đau hoàn toàn), mặc dù vậy không thấy sự khác biệt về thời gian sống còn [134].
Phương pháp phẫu tích điện – Dao Nano (Irreversible Electroporation Technology – Nanoknife) là một công nghệ phẫu tích không dùng nhiệt sử dụng xung điện áp cao, năng lượng thấp để kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình [135]. Ưu điểm của phương pháp này là bảo tồn được các cấu trúc ống collage (như mạch máu và hệ thống đướng mật) và tránh được hiệu ứng tản nhiệt (Heat sink effect) [136]. Một nghiên cứu gần đây của Niessen C. và cộng sự trên 67 bệnh nhân có tổn thương ác tính tại gan (3 trong số đó là u thần kinh nội tiết di căn gan) cho thấy tỷ lệ không tiến triển tại chỗ của phương pháp này sau 3, 6 và 12 tháng lần lượt là 87.4%, 79.8% và 74.8%. Mặc dù vậy, tỷ lệ biến chứng chung (như tụ máu hoặc áp-xe gan) lên tới 27.5% [137]. Vì vậy, phương pháp này cần được nghiên cứu nhiều hơn trong tương lai.
Các kỹ thuật can thiệp qua đường động mạch (The intra-arterial therapies – IATs) cũng đang được nghiên cứu ứng dụng trong nhóm bệnh lý này khi xuất hiện di căn gan. Mục tiêu của các phương pháp này nút chọn lọc các nhánh động mạch gan cấp máu cho khối u. Trong số những phương pháp này có thể kể đến kỹ thuật nút động mạch gan bằng hợp chất gây tắc mạch, nút hóa chất động mạch gan, và xạ trị trong chọn lọc qua đường động mạch bằng Yttrium-90. Một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả của các phương pháp này với các trường hợp di căn gan do u thần kinh nội tiết [138], [139], [140]. Với những trường hợp di căn lớn (>25% thể tích gan), một nghiên cứu đa trung tâm trên 753 bệnh nhân cho thấy lợi ích của các phương pháp IAT là lớn hơn so với phẫu thuật [141]. Tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng cấp độ 1 nào để so sánh hiệu quả của IATs so với phẫu thuật trên cơ sở tiên lượng sống và chất lượng cuộc sống [142].
Xạ trị nguồn chiếu ngoài (External beam radiotherapy – EBRT): phương pháp này ít được sử dụng trong u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa. Một nghiên cứu tổng quan về EBRT trên bệnh nhân u thần kinh nội tiết cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ sau EBRT từ 9 đến 19 tháng, tỷ lệ đáp ứng là 46% và tỷ lệ xuất hiện độc tính cấp 3 trở lên là 11% (với nhóm cấp tính) và 4% (với nhóm độc tính muộn) [143]. Cần nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá vai trò của EBRT trong điều trị u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa.
Các phương pháp điều tri đích khác trong tương lai: Một số phương pháp điều trị mới đang được thử nghiệm trong điều trị u thần kinh nội tiết. Các chất ức chế Histone deacetylase như thailandepsin-A (TDP-A) hay valproic acid (VPA) cho thấy hiệu quả tăng cường tín hiệu Notch1 in vivo. Thailandepsin-A có tác dụng tăng tín hiệu Notch1-3 phụ thuộc liều, cùng với đó làm giảm các marker dặc hiệu trong nhiều nhóm tế bào u thần kinh nội tiết khác nhau [129]. Nhóm tác giả này cũng khẳng định TDP-A làm giảm từ 75 đến 82% trọng lượng khối u NET so với nhóm chứng (các khối u được ghép lên chuột thí nghiệm). Một nghiên cứu “pilot study” pha II cho thấy VPA điều chỉnh sự biểu hiện của tín hiệu Notch1 trên tất cả bệnh nhân, đặc biệt có một trường hợp làm tăng 40 lần lượng mRNA của Notch1. Valproic acid ít tác dụng phụ, tuy nhiên lại làm tăng các marker NET ở 5 trên 7 bệnh nhân [144]. Chất kích thích Raf-1 leflunomide (LFN), một loại thuốc đã được FDA cấp phép trong điều trị viêm khớp dạng thấp, có khả năng ngăn chặn sự phát triển của tế bào u thần kinh nội tiết trên nhóm chuột được cấy ghép u, đồng thời làm giảm lượng marker ASCL1 của khối u [132].
KẾT LUẬN
Như vậy, có thể thấy, u thần kinh nội tiết là một nhóm bệnh lý đa dạng về triệu chứng học, biểu hiện lâm sàng cũng như bản chất tế bào học; vì thế việc điều trị cũng trở nên đa mô thức, kết hợp nhiều phương thức can thiệp mới bên cạnh những con đường tiếp cận truyền thống. Bác sỹ lâm sàng cần có cái nhìn tổng quan và phối hợp sát với các chuyên khoa cận lâm sàng khác như chẩn đoán hình ảnh và đặc biệt là giải phẫu bệnh, để từ đó tìm ra phác đồ điều trị tối ưu cho bệnh nhân.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
91. Matsuhashi N., Takahashi T., Tomita H., et al. (2017). Evaluation of treatment for rectal neuroendocrine tumors sized under 20 mm in comparison with the WHO 2010 guidelines. Mol Clin Oncol, 7(3), 476–480.
92. Maxwell J.E., Sherman S.K., O’Dorisio T.M., et al. (2016). Liver-directed surgery of neuroendocrine metastases: What is the optimal strategy?. Surgery, 159(1), 320–333.
93. Chan M.Y., Ma K.W., and Chan A. (2018). Surgical management of neuroendocrine tumor-associated liver metastases: a review. Gland Surg, 7(1), 28–35.
94. Chen H., Hardacre J.M., Uzar A., et al. (1998). Isolated liver metastases from neuroendocrine tumors: does resection prolong survival?. J Am Coll Surg, 187(1), 88-92-93.
95. Fairweather M., Swanson R., Wang J., et al. (2017). Management of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases: Long-Term Outcomes and Prognostic Factors from a Large Prospective Database. Ann Surg Oncol, 24(8), 2319–2325.
96. Sham J.G., Ejaz A., Gage M.M., et al. (2019). The Impact of Extent of Liver Resection Among Patients with Neuroendocrine Liver Metastasis: an International Multi-institutional Study. J Gastrointest Surg Off J Soc Surg Aliment Tract, 23(3), 484–491.
97. Osborne D.A., Zervos E.E., Strosberg J., et al. (2006). Improved outcome with cytoreduction versus embolization for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors. Ann Surg Oncol, 13(4), 572–581.
98. Bertani E., Falconi M., Grana C., et al. (2015). Small intestinal neuroendocrine tumors with liver metastases and resection of the primary: Prognostic factors for decision making. Int J Surg Lond Engl, 20, 58–64.
99. Ierardi A.M., Biondetti P., Padovano B., et al. (2018). Intra-caval Percutaneous Radiofrequency Ablation for a Neuroendocrine Tumor (NET) Metastasis in Transplanted Liver. Cardiovasc Intervent Radiol, 41(12), 1962–1967.
100. Pavel M., O’Toole D., Costa F., et al. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology, 103(2), 172–185.
101. Tierney J.F., Chivukula S.V., Wang X., et al. (2019). Resection of primary tumor may prolong survival in metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Surgery, 165(3), 644–651.
102. Lewis A., Raoof M., Ituarte P.H.G., et al. (2019). Resection of the Primary Gastrointestinal Neuroendocrine Tumor Improves Survival With or Without Liver Treatment. Ann Surg, 270(6), 1131–1137.
103. Godara A., Siddiqui N.S., Byrne M.M., et al. (2019). The safety of lanreotide for neuroendocrine tumor. Expert Opin Drug Saf, 18(1), 1–10.
104. Kulke M.H., Hörsch D., Caplin M.E., et al. (2017). Telotristat Ethyl, a Tryptophan Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Carcinoid Syndrome. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 35(1), 14–23.
105. Anthony L.B., Kulke M.H., Caplin M.E., et al. (2019). Long-Term Safety Experience with Telotristat Ethyl Across Five Clinical Studies in Patients with Carcinoid Syndrome. The Oncologist, 24(8), e662–e670.
106. Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., et al. (2009). Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(28), 4656–4663.
107. Rinke A., Wittenberg M., Schade-Brittinger C., et al. (2017). Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival. Neuroendocrinology, 104(1), 26–32.
108. Caplin M.E., Pavel M., Ćwikła J.B., et al. (2014). Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med, 371(3), 224–233.
109. Yao J.C., Fazio N., Singh S., et al. (2016). Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Lond Engl, 387(10022), 968–977.
110. Pavel M.E., Singh S., Strosberg J.R., et al. (2017). Health-related quality of life for everolimus versus placebo in patients with advanced, non-functional, well-differentiated gastrointestinal or lung neuroendocrine tumours (RADIANT-4): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 18(10), 1411–1422.
111. Anthony L.B., Pavel M.E., Hainsworth J.D., et al. (2015). Impact of Previous Somatostatin Analogue Use on the Activity of Everolimus in Patients with Advanced Neuroendocrine Tumors: Analysis from the Phase III RADIANT-2 Trial. Neuroendocrinology, 102(1–2), 18–25.
112. Terris B., Scoazec J.Y., Rubbia L., et al. (1998). Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumours. Histopathology, 32(2), 133–138.
113. Mitry E., Walter T., Baudin E., et al. (2014). Bevacizumab plus capecitabine in patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine tumors of the gastro-intestinal (GI-NETs) tract (BETTER trial)–a phase II non-randomised trial. Eur J Cancer Oxf Engl 1990, 50(18), 3107–3115.
114. Wiedmann M.W. and Mössner J. (2012). Safety and efficacy of sunitinib in patients with unresectable pancreatic neuroendocrine tumors. Clin Med Insights Oncol, 6, 381–393.
115. Kulke M.H., Lenz H.-J., Meropol N.J., et al. (2008). Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(20), 3403–3410.
116. Okusaka T., Ueno H., Morizane C., et al. (2015). Cytotoxic chemotherapy for pancreatic neuroendocrine tumors. J Hepato-Biliary-Pancreat Sci, 22(8), 628–633.
117. Sun W., Lipsitz S., Catalano P., et al. (2005). Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 23(22), 4897–4904
118. Medley L., Morel A.N., Farrugia D., et al. (2011). Phase II study of single agent capecitabine in the treatment of metastatic non-pancreatic neuroendocrine tumours. Br J Cancer, 104(7), 1067–1070.
119. Yamaguchi T., Machida N., Morizane C., et al. (2014). Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for advanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system. Cancer Sci, 105(9), 1176–1181.
120. Lu Y., Zhao Z., Wang J., et al. (2018). Safety and efficacy of combining capecitabine and temozolomide (CAPTEM) to treat advanced neuroendocrine neoplasms: A meta-analysis. Medicine (Baltimore), 97(41), e12784.
121. Welin S., Sorbye H., Sebjornsen S., et al. (2011). Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer, 117(20), 4617–4622.
122. Ribeiro M.J.M., Alonso T., Gajate P., et al. (2018). Huge recurrent gastric neuroendocrine tumor: a second-line chemotherapeutic dilemma. Autopsy Case Rep, 8(1), e2018005.
123. Dahan L., Bonnetain F., Rougier P., et al. (2009). Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors: FNCLCC-FFCD 9710. Endocr Relat Cancer, 16(4), 1351–1361.
124. Severi S., Grassi I., Nicolini S., et al. (2017). Peptide receptor radionuclide therapy in the management of gastrointestinal neuroendocrine tumors: efficacy profile, safety, and quality of life. OncoTargets Ther, 10, 551–557.
125. Kwekkeboom D.J., Krenning E.P., Lebtahi R., et al. (2009). ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. Neuroendocrinology, 90(2), 220–226.
126. Strosberg J., El-Haddad G., Wolin E., et al. (2017). Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med, 376(2), 125–135.
127. Strosberg J.R., Halfdanarson T.R., Bellizzi A.M., et al. (2017). The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas, 46(6), 707–714.
128. Kölby L., Persson G., Franzén S., et al. (2003). Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg, 90(6), 687–693.
129. Yao J.C., Guthrie K.A., Moran C., et al. (2017). Phase III Prospective Randomized Comparison Trial of Depot Octreotide Plus Interferon Alfa-2b Versus Depot Octreotide Plus Bevacizumab in Patients With Advanced Carcinoid Tumors: SWOG S0518. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 35(15), 1695–1703.
130. Pavel M.E., Baum U., Hahn E.G., et al. (2006). Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas. J Interferon Cytokine Res Off J Int Soc Interferon Cytokine Res, 26(1), 8–13.
131. Soule E., Bagherpour A., and Matteo J. (2017). Freezing Fort Knox: Mesenteric Carcinoid Cryoablation. Gastrointest Tumors, 4(1–2), 53–60.
132. Perälä J., Klemola R., Kallio R., et al. (2014). MRI-guided laser ablation of neuroendocrine tumor hepatic metastases. Acta Radiol Short Rep, 3(1).
133. Cazzato R.L., Garnon J., Ramamurthy N., et al. (2016). 18F-FDOPA PET/CT-Guided Radiofrequency Ablation of Liver Metastases from Neuroendocrine Tumours: Technical Note on a Preliminary Experience. Cardiovasc Intervent Radiol, 39(9), 1315–1321.
134. Mazzaglia P.J., Berber E., Milas M., et al. (2007). Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery, 142(1), 10–19
135. Narayanan G. (2015). Irreversible Electroporation. Semin Interv Radiol, 32(4), 349–355.
136. Mafeld S., Wong J.J., Kibriya N., et al. (2019). Percutaneous Irreversible Electroporation (IRE) of Hepatic Malignancy: A Bi-institutional Analysis of Safety and Outcomes. Cardiovasc Intervent Radiol, 42(4), 577–583.
137. Niessen C., Beyer L.P., Pregler B., et al. (2016). Percutaneous Ablation of Hepatic Tumors Using Irreversible Electroporation: A Prospective Safety and Midterm Efficacy Study in 34 Patients. J Vasc Interv Radiol JVIR, 27(4), 480–486.
138. Gaur S.K., Friese J.L., Sadow C.A., et al. (2011). Hepatic arterial chemoembolization using drug-eluting beads in gastrointestinal neuroendocrine tumor metastatic to the liver. Cardiovasc Intervent Radiol, 34(3), 566–572.
139. Fiore F., Del Prete M., Franco R., et al. (2014). Transarterial embolization (TAE) is equally effective and slightly safer than transarterial chemoembolization (TACE) to manage liver metastases in neuroendocrine tumors. Endocrine, 47(1), 177–182.
140. Zener R., Yoon H., Ziv E., et al. (2019). Outcomes After Transarterial Embolization of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases Using Spherical Particles of Different Sizes. Cardiovasc Intervent Radiol, 42(4), 569–576.
141. Mayo S.C., de Jong M.C., Bloomston M., et al. (2011). Surgery versus intra-arterial therapy for neuroendocrine liver metastasis: a multicenter international analysis. Ann Surg Oncol, 18(13), 3657–3665.
142. Kennedy A., Bester L., Salem R., et al. (2015). Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference. HPB, 17(1), 29–37.
143. Chan D.L., Thompson R., Lam M., et al. (2018). External Beam Radiotherapy in the Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumours: A Systematic Review. Clin Oncol R Coll Radiol G B, 30(7), 400–408.
144. Pavel M.E., Baum U., Hahn E.G., et al. (2006). Efficacy and Tolerability of Pegylated IFN-α in Patients with Neuroendocrine Gastroenteropancreatic Carcinomas. J Interferon Cytokine Res, 26(1), 8–13.
