TỔNG QUAN VỀ U THẦN KINH NỘI TIẾT HỆ TIÊU HÓA (phần 2)

Chẩn đoán

Chẩn đoán hình ảnh

Nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh được sử dụng, bao gồm chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, nội soi và các phương pháp hình ảnh học chức năng. Mỗi phương pháp có những ưu nhược điểm khác nhau, tùy theo mục tiêu nhằm đánh giá vị trí tổn thương, giai đoạn bệnh, đáp ứng điều trị hay tiên lượng bệnh.

Chụp cắt lớp vi tính (CT) đa dãy có tiêm thuốc cản quang là phương pháp phổ biến nhất, cần sử dụng độ phân giải cao nhất (≤ 1 mm) [34]. Di căn gan thể hiện hình ảnh tăng cản quang thì tĩnh mạch cửa so với nhu mô gan thường [35]. Trong khi đó, di căn phúc mạc cho thấy hình ảnh tăng tỷ trọng phúc mạc và hình ảnh đè đẩy ruột non.

So với CT, chụp cộng hưởng từ (MRI) cho hình ảnh phân biệt tổ chức mềm tốt hơn, cung như đánh giá tốt hơn di căn gan, xương và hệ thần kinh trung ương  [34], [36]. Di căn gan cho hình ảnh giảm tín hiệu ở chuỗi xung T1 và tăng tín hiệu trên chuỗi xung T2 so với nhu mô gan lành. Hình ảnh thoát thuốc nhanh và tăng tín hiệu kiểu nhẫn trên phim chụp thì động mạch có tiêm thuốc đối quang từ gadolinium giúp chẩn đoán phân biệt với u máu gan [1].

Siêu âm ổ bụng truyền thống có độ nhạy thấp đối với u thần kinh nội tiết. Với sự ra đời của siêu âm có tăng cản âm , sử dụng các chất liệu vi bóng cản âm, những di căn gan có kích thước từ 2 – 3 mm có thể được phát hiện. Những vi xâm lấn như vậy thể hiện hình ảnh là các khối tròn giảm âm, trong khi đó các khối u trên 1cm thường tăng cản âm với viền giảm âm hoặc giảm âm trung tâm do hoại tử [35]. Khối u nguyên phát ruột non thường khó phát hiện trên siêu âm kể cả khi có tăng cường cản âm. Hai phần ba u thần kinh nội tiết ruột non phát hiện lần đầu tiên có sự thay đổi về hình thái mạc treo, cụ thể là tình trạng dày mạc treo ruột trên siêu âm. Những tính chất này cần được sử dụng để theo dõi và chẩn đoán bệnh [37].

Có 6 phân nhóm liên quan đến receptor của somatostatin (SSTRs) đã được phát hiện (1, 2A, 2B, 3, 4 và 5). Khối u càng biệt hóa, mức độ thể hiện SSTRs càng cao, phổ biến nhất là typ 2A [34], [38], [39]. Chụp positron cắt lớp (Positron emission tomography – PET) hoặc chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon (single-photon emission computed tomography – SPECT) thường kết hợp với CT hoặc MRI trong chẩn đoán u thần kinh nội tiết để tăng tính nhậy cảm và định khu vị trí tổn thương. Trong quá khứ thường sử dụng ¹¹¹In pentetreotide (Octreoscan) với tỷ lệ dự đoán dương tính và âm tính lần lượt là 84.6% và 50% [40]. Hiện nay, với hiện nay các đồng phân của somatostatin gắn đồng vị phóng xạ đã được sử dụng thay thế, một trong số đó, ⁶⁸Gallium-DOTATATE đã giúp tăng tỷ lệ phát hiện bệnh so với SPECT/CT (95.1% so với 45.3%, p<0.001), đồng thời giảm được liều phóng xạ do giảm thời gian chup (từ 24 giờ xuống 2 giờ) [41]. Một nghiên cứu ở 2 trung tâm điều trị u thần kinh nội tiết lớn cho thấy độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ lệ dự đoán dương tính và âm tính của ⁶⁸Gallium-DOTATATE PET/CT lần lượt là 87.1%, 97.7%, 79.6% và 98.7% [42]. Một nghiên cứu trên 20 bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết chưa rõ vị trí nguyên phát cho kết quả ⁶⁸Gallium-DOTATATE PET/CT giúp xác định vị trí nguyên phát của 60% trường hợp, làm thay đổi kế hoạch điều trị của 15% trường hợp, 85% có biểu hiện SSTR, từ đó hướng tới việc sử dụng liệu pháp điều trị bằng cấy hạt xạ trị (peptide receptor radionuclide therapy – PRRT) [43]. ¹⁸F-flurodeoxyglucose (FDG) là một chất khác được sử dụng dựa trên mức độ chuyển hóa glucose của khối u. Tuy nhiên, nó bị hạn chế trong việc đánh giá các khối u kém biệt hóa (G1. G2) [44].    

Nội soi

Nội soi đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán u thần kinh nội tiết của ống tiêu hóa (dạ dày, tá tràng, ruột non, ruột già). Với những trường hợp phát hiện di căn gan nhưng không xác định được nguồn gốc u, khyến cáo được đưa ra là cần nội soi ống tiêu hóa để phát hiện vị trí u nguyên phát và loại trừ các khối u phát triển đồng thời [45].

Siêu âm nội soi thường được dùng để sinh thiết giải phẫu bệnh, có thể được sử dụng kết hợp trong một số trường hợp cùng với các phương pháp điều trị áp sát như đốt sóng cao tần [46], [47]. Đây cũng là phương pháp quan trọng để đánh giá giai đoạn bệnh trước mổ, về kích thước u, mức độ xâm lấn và di căn hạch. Mặc dù vậy, phương pháp này khó sử dụng trong các trường hợp cần khảo sát ruột non. Nội soi bằng bằng ống 2 bóng (Double balloon enteroscopy – DBE)  và nội soi bằng hạt ghi hình (video capsule endoscopy – CE) có thể sử dụng cho các trường hợp này. Độ nhạy của DBE là 60 – 90%, tuy nhiên giá trị dự báo dương tính chỉ đạt từ 20 – 30% [48], [49].  

Marker sinh hóa

Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (The National Institutes of Health – NIH) phân loại các marker sinh học làm 3 nhóm: typ 0 cho tiến triển tự nhiên của bệnh, typ 1 ảnh hưởng bởi một phương pháp can thiệp nhất định, typ 2 liên quan đến tiên lượng bệnh [50]. Các marker sinh hóa của u thần kinh nội tiết đã được phát hiện đều thuộc typ 0 và 1 [51]. Đây cung không được coi là tiêu chuẩn chẩn đoán của u thần kinh nội tiết. Gần đây, 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) và CgA là hai marker hóa sinh phổ biến nhất của u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa [1], [51].

Mọi khối u thần kinh nội tiết chức năng đều giải phóng 5-hydroxytryptamine (serotonin), 5-HIAA là sản phẩm chuyển hóa của serotonin, định lượng chất này có thể sử dụng mẫu nước tiểu 24 giờ hoặc mẫu huyết tương nhanh. Lượng 5-HIAA trong mẫu nước tiểu 24 giờ có độ nhạy 73% và độ đặc hiệu 100% [52]. Một nghiên cứu trên 31 bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa định lượng 5-HIAA nước tiểu và huyết thanh, trong khi định lượng bằng huyết thanh tiện lợi hơn [53]. Một phân tích tổng quan trên 232 bệnh nhân chỉ ra rằng lượng 5-HIAA nước tiểu cao (⩾8.1 mg/24 h) có liên quan tới tình trạng di căn của u thần kinh nội tiết ruột non với giá trị dự đoán dương tính và âm tính lần lượt là 81.8% và 85.7% [54]. Thời gian tăng gấp đôi lượng 5-HIAA nhỏ hơn 434 ngày thường phối hợp với tỷ lệ tử vong do bệnh cao (p=0.02), tình trạng bệnh tiến triển với u ruột non hoặc u không xác định được vị trí nguyên phát [55].

Chromogranin A là một acid glycoprotein có mặt trong các hạt bài tiết của mọi tế bào thần kinh nội tiết, đặc biệt với u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa [54]. Hiện nay CgA đã được sử dụng rộng rãi như một marker hóa sinh trong u thần kinh nội tiết, với độ nhạy 60-100%, tuy nhiên, độ dặc hiệu chỉ đạt 10-35%. CgA tăng trong một số loại ung thư khác như ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, hoặc trên bệnh nhân suy thận, đang sử dụng thuốc ức chế bơm proton điều trị viêm loét dạ dày [56]. Các nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa lượng CgA và kích thước khối u gan, cũng như sự tăng đột ngột CgA >1000 U/l thường gắn với tình trạng tiến triển nhanh của bệnh và thời gian sống thêm ngắn [57]. Tuy nhiên, CgA lại không hữu ích với các khối u thần kinh nội tiết đại trực tràng [58].

Gần đây, một mảnh của CgA, được biết đến với tên pancreastatin cho thấy tiềm năng trở thành một marker hóa sinh của u thần kinh nội tiết. Một nghiên cứu trên 103 bệnh nhân sử dụng cả pancreastatin và CgA cho kết quả độ nhạy và độ dặc hiệu của pancreastatin lần lượt là 64% và 100%, tốt hơn so với CgA (43% và 64%) [59]. Hơn nữa, một nghiên cứu khác cho thấy pancreastatin không bị ảnh hưởng bởi PPIs [60].

U thần kinh nội tiết dạ dày typ II, với bản chất là u tiết gastrin, đặc trưng bởi sự gia tăng gastrin huyết thanh (fasting serum gastrin – FSG) và độ pH dịch vị thấp. FSG trên 1000 pg/ml có thể chẩn đoán u thần kinh nội tiết dạ dày typ II. Tuy nhiên, tình trạng tăng cao FSG có thể gặp trong viêm teo dạ dày mạn tính, suy thận, nhiễm Helicobacter pylori và sử dụng PPI [61]. Test kích thích tiết secretin là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán u tiết gastrin. Thông thường secretin ức chế quá trình tiết gastrin, tuy nhiên trong u tiết gastrin, nó lại kích thích giải phóng gastrin [1].

Những công cụ đa phân tích với các thuật toán (Multianalyte assays with algorithmic analyses – MAAAs) đã tạo ra những bước đột phá trong việc tập hợp các nguồn dữ liệu khác nhau, từ đó làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của thuật toán [62]. Bên cạnh đó, NETest là một dung dịch sinh học đa phân tích giúp tính toán mức độ biểu hiện của kiểu hình gene 51 liên quan đến u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa [63]. Sử dụng dữ liệu biểu hiện và thuật toán học tập của máy tính, hệ thống chỉ số NET (từ 0-8) được tạo ra. Điểm NET >2 là điểm khối u dương tính [64]. Một số nghiên cứu cho thấy NETest chính xác hơn so với CgA trong chẩn đoán u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa (93% so với 80%) [65]. Sự đồng thuận của 33 chuyên gia đa quốc gia cho rằng ứng dụng NETest vào thực hành lâm sàng là vô cùng khả quan (độ nhạy và độ đặc hiệu >95%). Mặc dù vậy, hai phương pháp mới trên vẫn cần được kiểm định nhiều hơn trong tương lai [66].

Điều trị

Điều trị phẫu thuật

Theo vị trí u nguyên phát

Dạ dày: Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (The National Comprehensive Cancer Network – NCCN) khuyến cáo: với những khối u typ I có đường kính khối u ≤ 2 cm) có thể điều trị bằng khoét u tại chỗ (cắt u nội soi và khoét hình chêm). Với những khối u lớn (> 2 cm) có nguy cơ xâm lấn và di căn cao cần được tiến hành phẫu thuật cắt u theo giải phẫu. Phẫu thuật cắt dạ dày được khuyến cáo cho u thần kinh nội tiết typ I tiến triển, xâm lấn hoặc tái phát. Cắt dạ dày làm đảo ngược cơ chế kích thích tăng tiết gastrin của tế bào G, là cơ chế quan trọng gây tái phát ung thư [67]. Đối với typ II, cần được điều trị cắt bỏ khối u, bên cạnh đó, theo dõi bằng nội soi, cắt một số khối u lớn bằng nội soi, kiểm soát bằng PPIs và các loại thuốc khác có thể được khuyến cáo. Typ III và IV cần được điều trị bằng cắt dạ dày toàn bộ hoặc một phần cùng với nạo vét hạch theo chặng nếu chưa có di căn rộng.

Bệnh nhân typ I và II được khuyến cáo theo dõi mỗi 6 – 12 tháng trong 3 năm đầu, sau đó hàng năm một lần nếu không có dấu hiệu tiến triển. Với typ III, thời gian theo dõi là 3 tháng trong năm đầu tiên và cứ mỗi 6 – 12 tháng trong 10 năm tiếp theo [68]. Một nghiên cứu trên 187 bệnh nhân cho thấy với những khối u thần kinh nội tiết dạ dày kích thước dưới 10 mm, tỷ lệ đạt diện cắt âm tính đối với từng phương pháp cắt u từng mảnh làm sinh thiết, cắt nhiều polyp cùng lúc, khoét niêm mạc và khoét dưới niêm mạc lần lượt là 45.5%, 45.5%, 68.8%, 75% với khối u G1 (Grade 1), và 33%, 50%, 100%, 100% với khối u G2. Với khối u G1 kích thước từ 11 đến 20 mm, tỷ lệ diện cắt âm tính với đối với 2 phương pháp khoét niêm mạc và dưới niêm mạc đều là 100% [69]. Một nghiên cứu thuần tập đơn trung tâm khác trên 135 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 3 năm, và 5 năm lần lượt là 82.4%, 59% và 44.2% [70]. Một nghiên cứu khác trên 79 bệnh nhân mắc u thần kinh nội tiết dạ dày (34 typ I, 4 typ II, 37 typ III và 4 typ IV) cho kết quả: không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh giữa phương pháp cắt u tại chỗ (bằng nội soi hoặc phẫu thuật khoét niêm mạc/dưới niêm mạc) so với cắt dạ dày truyền thống, mặc dù vậy, thời gian sống thêm toàn bộ lại tồi hơn ở nhóm cắt dạ dày truyền thống [19].

Tá tràng: Tổn thương gặp dưới dạng các khối nhợt màu đơn độc, hầu hết nằm ở đoạn D1 và D2 tá tràng [71], [72]. Cắt u qua đường nội soi dạ dày tá tràng là phương pháp được khuyến cáo để điều trị cho u thần kinh nội tiết vị trí này [68]. U thần kinh nội tiết tá tràng nhóm G1, kích thước dưới 1 cm, không nằm gần nhú tá lớn có thể điều trị bằng cắt u nội soi. U xung quang nhú tá lớn hoặc u lớn hơn 2 cm cần được cân nhắc điều trị bằng phẫu thuật. Điều trị dành cho những trường hợp u từ 1 đến 2 cm còn nhiều tranh cãi [73]. Việc lựa chọn phương pháp điều trị bằng nội soi tùy thuộc vào kích thước, vị trí khối u cũng như kinh nghiệm của phẫu thuật viên. Phẫu thuật cắt u dưới niêm mạc qua đường nội soi (Endoscopic submucosal dissection – ESD) cho tỷ lệ triệt căn cao hơn, nhưng đồng thời tỷ lệ biến chứng cũng cao hơn (chảy máu hoặc thủng thành ruột). Phẫu thuật có thể là cắt u đơn thuần hoặc kèm theo nạo vét hạch hệ thống, hoặc cắt khối tá tụy. Với trường hợp đã di căn hạch, cắt khối tá tụy là phương pháp được khuyến cáo [74].

Theo dõi sau mổ với những trường hợp bệnh xâm lấn khu vực (bao gồm hỏi bệnh và khám lâm sàng) cứ mỗi 3 tháng trong 1 năm đầu và 6-12 tháng một lần trong 10 năm tiếp theo. Với những trường hợp u chưa xấm lấn, cần soi dạ dày tá tràng định kỳ. Với những trường hợp u xâm lấn, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng hoặc cộng hưởng từ, kèm theo chụp cắt lớp vi tính ngực có hoặc không tiêm thuốc cần được thực hiện trong năm đầu, có thể kéo dài đến 10 năm nếu lâm sàng gợi ý. Với những khối u xâm lấn điều trị bằng cắt qua soi, theo dõi sau mổ bằng soi dạ dày tá tràng cần được khuyến cáo [68].

Ruột non: Mục tiêu phẫu thuật trong u thần kinh nội tiết ruột non bao gồn: (1) lấy được toàn bộ u nguyên phát và phần mạc treo tương ứng; (2) đánh giá giai đoạn trong mổ bằng cách khảo sát toàn bộ phúc mạc, gan và buồng trứng; và (3) tối ưu tính an toàn, thời gian phẫu thuật, chất lượng cuộc sống sau mổ và chi phí điều trị [75]. Khoảng 50% u thần kinh nội tiết ruột non đã phát hiện di căn tại thời điểm chẩn đoán [75], [76]. Di căn hạch của u thần kinh nội tiết ruột non mang tính chất nhảy cóc, thường di căn sẽ xuất hiện ở nhóm hạch quanh tụy mà bỏ qua hạch quanh mạch mạc treo và ruột non [76]. Bởi kích thước nhỏ, đa ổ, và tính chất di căn như trên, Hiệp hội u thần kinh nội tiết Bắc Mỹ (the North American Neuroendocrine Tumor Society – NANETS), Khuyến cáo được đưa ra cần nội soi ổ bụng thăm dò và thao tác nhẹ để tránh lan tràn tế bào ung thư trong ổ bụng để đánh giá khối u thần kinh nội tiết ruột non [75]. Một nghiên cứu trên 603 bệnh nhân u thần kinh nội tiết ruột non (trong đó có 493 trường hợp thực hiện cắt u), thời gian sống thêm toàn bộ trung vị là 8.4 năm. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 75% ở nhóm cắt u và 28% ở nhóm không cắt, với tỷ lệ biến chứng chính của nhóm cắt u là 5.8% [77].

Ruột thừa: Đây là vị trí hay gặp thứ ba trong nhóm u thần kinh nội tiết hệ tiêu hóa, sau ruột non và trực tràng [78]. Khuyến cáo của NCCN là cắt ruột thừa với những khối u từ 20 mm trở xuống và cắt đai tràng phải với khối u > 20 mm. Những khối u có kích thước từ 10 đến 20 mm còn nhiều tranh cãi trong điều trị [68]. Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên 916 bệnh nhân được chẩn đoán u thần kinh nội tiết ruột thừa (42% cắt ruột thừa và 58% cắt đại tràng phải) cho thấy, với những khối u kích thước 10 đến 20 mm, cắt đại phải phải không làm tăng thêm tiên lượng sống. Vì thế, có thể thấy, với những khối u ruột thừa dưới 20 mm, cắt ruột thừa đơn thuần là phương pháp điều trị tối ưu [78]. Mặc dù vậy, Khuyến cáo của Hiệp hôi u thần kinh nội tiết châu Âu (European Neuroendocrine Tumor Society – ENET) cho rằng cần cân nhắc dựa trên từng hoàn cảnh lâm sàng mà trong một số trường hợp khối u < 20 mm vẫn cần thực hiện cắt đại tràng phải (Bảng 2).

Cuối cùng, với ung thư thần kinh nội tiết (Ki-67 > 20%) cần được điều trị bằng cắt đại tràng phải với bất kỳ kích thước và kiểm soát giống như ung thư biểu mô tuyến [79].

Đại tràng và trực tràng: U thần kinh nội tiết đại tràng thường phát triển nhiều nhất ở đại tràng lên [1]. Cắt đại tràng và nạo vét hạch khu vực là phương pháp điều trị được khuyến cáo [78]. Tỷ lệ sống sau 5 năm là 62.7%. Vấn đề chất lượng cuộc sống sau mổ cần được quan tâm [80]. Bệnh nhân cần được theo dõi mỗi 3 tháng trong năm đầu và mỗi 6-12 tháng trong 10 năm tiếp theo bằng chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ [68].

Tại trực tràng, với những khối u ≤ 10 mm có thể được điều trị bằng khoét niêm mạc (EMR) hoặc dưới niêm mạc (ESR) qua soi đại tràng. Nhiều nghiên cứu gần đây cho tiên lượng dài hạn rất khả quan đối với phương pháp cắt u qua soi trực tràng [81], [82]. Trong 1 nghiên cứu thuần tập trên 181 bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết trực tràng dưới 10mm được điều trị bằng ESR, tỷ lệ lấy toàn bộ u về đại thể cũng như vi thể đạt 99.4% (180/181 bệnh nhân), 77 bệnh nhân trong tổng số 136 bệnh nhân đạt khỏi bệnh hoàn toàn trong quá trình theo dõi dài hạn [83].

Khoét dưới niêm mạc cho thấy hiệu quả tốt hơn so với khoét niêm mạc trong khả năng lấy toàn bộ khối u một thì. Mặc dù vậy, ESR cho tỷ lệ có biến chứng thủng cao hơn so với EMR [84]. Gần đây, các kỹ thuật EMR cải tiến cho thấy kết quả tốt hơn so với ESR. Một phân tích tổng quan meta-analysis của 14 nghiên cứu trên 823 bệnh nhân cho thấy EMR-S (EMR with suction) cho kết quả lấy u triệt căn cao hơn có ý nghĩa so với ESD trên những khối u trực tràng dưới 10 mm [85]. Một nghiên cứu hồi cứu với 24 bệnh nhân u thần kinh nội tiết trực tràng cho thấy không có sự khác nhau về kết quả điều trị giữa phương pháp ESD với EMR-L (EMR with ligation). Tuy nhiên, thời gian nằm viện của phương pháp EMR-L lại ngắn hơn có ý nghĩa (1.8±3.1 ngày so với 6.2±2.1 ngày) [86]. Kỹ thuật EMR trong nước (Underwater endoscopic mucosal resection – U-EMR) là một phương pháp khác đã hạn chế được những nhược điểm khi thực hiện cắt những khối u đã phát triển tới lớp dưới niêm mạc. Với kỹ thuật EMR truyền thống, ống tiêu hóa được bơm hơi nên làm mỏng thành ruột, vì thể cần bơm nước xuống lớp dưới niêm mạc để tránh cắt vào lớp cơ dẫn đến thủng đại tràng. Với kỹ thuật U-EMR, nước được dùng thay cho không khí, vì thế lớp cơ của thành đại tràng được giữ cố định, làm tách lớp niêm mạc và dưới niêm mạc khỏi lớp cơ, loại bỏ việc phải tiêm dưới niêm mạc [87]. Một thông báo lâm sàng tiến hành kỹ thuật U-EMR trên 6 bệnh nhân, trong đó 5/6 có khối u phát triển tới lớp dưới niêm mạc, tỷ lệ lấy u trong một thì đạt 100%, tỷ lệ diện cắt âm tính R0 đạt 83% (5/6 bệnh nhân), theo dõi trong 6 tháng với soi đại tràng trên bệnh nhân chưa đạt diện cắt R0 không phát hiện u phát triển trở lại [88].

Phẫu thuật cắt u qua đường hậu môn(Transanal endoscopic microsurgery – TEM) thường được cân nhắc cho những khối u < 20 mm xâm lấn ít đến lớp cơ. Trong phương pháp này, phẫu thuật cắt toàn bộ thành trực tràng được tiến hành qua đường hậu môn. Trong nghiên cứu của Chen W.J và cộng sự tiến hành trên 59 bệnh nhân thực hiện phẫu thuật TME cho thấy không có tái phát sau thời gian theo dõi trung vị là 3 năm [89].

Những khối u kích thước từ 10 đến 19 mm tiềm ẩn nguy cơ di căn, cần tiến hành giải phẫu bệnh và đánh giá tình trạng xâm lấn hạch. Phẫu thuật cắt u truyền thống được khuyến cáo cho những khối u kích thước từ 10 đến 19 mm nhưng có nguy cơ cao. Các tiêu chuẩn còn lại của phẫu thuật cắt u truyền thống là khối u trên 20 mm, diện cắt dương tính sau cắt u qua đường soi và bệnh nhân đã có di căn hạch [90].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

34.     Leung D. and Schwartz L. (2013). Imaging of neuroendocrine tumors. Semin Oncol, 40(1), 109–119.

35.     Sundin A., Vullierme M.-P., Kaltsas G., et al. (2009). ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology, 90(2), 167–183.

36.     Mansi L. and Cuccurullo V. (2014). Diagnostic imaging in neuroendocrine tumors. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med, 55(10), 1576–1577.

37.     Smereczyński A., Starzyńska T., and Kołaczyk K. (2015). Mesenteric changes in an ultrasound examination can facilitate the diagnosis of neuroendocrine tumors of the small intestine. J Ultrason, 15(62), 274–282.

38.     Hope T.A., Bergsland E.K., Bozkurt M.F., et al. (2018). Appropriate Use Criteria for Somatostatin Receptor PET Imaging in Neuroendocrine Tumors. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med, 59(1), 66–74.

39.     Deroose C.M., Hindié E., Kebebew E., et al. (2016). Molecular Imaging of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Current Status and Future Directions. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med, 57(12), 1949–1956.

40.     Shi W., Johnston C.F., Buchanan K.D., et al. (1998). Localization of neuroendocrine tumours with [111In] DTPA-octreotide scintigraphy (Octreoscan): a comparative study with CT and MR imaging. QJM Mon J Assoc Physicians, 91(4), 295–301.

41.     Sadowski S.M., Neychev V., Millo C., et al. (2016). Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 34(6), 588–596.

42.     Haidar M., Shamseddine A., Panagiotidis E., et al. (2017). The role of 68Ga-DOTA-NOC PET/CT in evaluating neuroendocrine tumors: real-world experience from two large neuroendocrine tumor centers. Nucl Med Commun, 38(2), 170–177.

43.     Naswa N., Sharma P., Kumar A., et al. (2012). ⁶⁸Ga-DOTANOC PET/CT in patients with carcinoma of unknown primary of neuroendocrine origin. Clin Nucl Med, 37(3), 245–251.

44.     Kubota K., Okasaki M., Minamimoto R., et al. (2014). Lesion-based analysis of 18F-FDG uptake and 111In-Pentetreotide uptake by neuroendocrine tumors. Ann Nucl Med, 28(10), 1004–1010.

45.     Cerwenka H. (2012). Neuroendocrine liver metastases: contributions of endoscopy and surgery to primary tumor search. World J Gastroenterol, 18(10), 1009–1014.

46.     Igarashi R., Irisawa A., Shibukawa G., et al. (2018). Case Report of a Small Gastric Neuroendocrine Tumor in a Deep Layer of Submucosa With Diagnosis by Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration and Treatment With Laparoscopic and Endoscopic Cooperative Surgery. Clin Med Insights Case Rep, 11.

47.     Han J. and Chang K.J. (2017). Endoscopic Ultrasound-Guided Direct Intervention for Solid Pancreatic Tumors. Clin Endosc, 50(2), 126–137.

48.     Bellutti M., Fry L.C., Schmitt J., et al. (2009). Detection of neuroendocrine tumors of the small bowel by double balloon enteroscopy. Dig Dis Sci, 54(5), 1050–1058.

49.     Ethun C.G., Postlewait L.M., Baptiste G.G., et al. (2016). Small bowel neuroendocrine tumors: A critical analysis of diagnostic work-up and operative approach. J Surg Oncol, 114(6), 671–676.

50.     Frank R. and Hargreaves R. (2003). Clinical biomarkers in drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov, 2(7), 566–580.

51.     Modlin I.M., Bodei L., and Kidd M. (2016). Neuroendocrine tumor biomarkers: From monoanalytes to transcripts and algorithms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 30(1), 59–77.

52.     Feldman J.M. and O’Dorisio T.M. (1986). Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors. Am J Med, 81(6B), 41–48.

53.     Carling R.S., Degg T.J., Allen K.R., et al. (2002). Evaluation of whole blood serotonin and plasma and urine 5-hydroxyindole acetic acid in diagnosis of carcinoid disease. Ann Clin Biochem, 39(Pt 6), 577–582.

54.     Tirosh A., Papadakis G.Z., Millo C., et al. (2017). Association between neuroendocrine tumors biomarkers and primary tumor site and disease type based on total 68Ga-DOTATATE-Avid tumor volume measurements. Eur J Endocrinol, 176(5), 575–582.

55.     Tirosh A., Nilubol N., Patel D., et al. (2018). Prognostic Utility of 24-Hour Urinary 5-HIAA Doubling Time in Patients With Neuroendocrine Tumors. Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol, 24(8), 710–717.

56.     Di Giacinto P., Rota F., Rizza L., et al. (2018). Chromogranin A: From Laboratory to Clinical Aspects of Patients with Neuroendocrine Tumors. Int J Endocrinol, 2018.

57.     Janson E.T., Holmberg L., Stridsberg M., et al. (1997). Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 8(7), 685–690.

58.     Koenig A., Krug S., Mueller D., et al. (2017). Clinicopathological hallmarks and biomarkers of colorectal neuroendocrine neoplasms. PLOS ONE, 12(12), e0188876.

59.     Rustagi S., Warner R.R.P., and Divino C.M. (2013). Serum pancreastatin: the next predictive neuroendocrine tumor marker. J Surg Oncol, 108(2), 126–128.

60.     Raines D., Chester M., Diebold A.E., et al. (2012). A prospective evaluation of the effect of chronic proton pump inhibitor use on plasma biomarker levels in humans. Pancreas, 41(4), 508–511.

61.     Oberg K., Couvelard A., Delle Fave G., et al. (2017). ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers. Neuroendocrinology, 105(3), 201–211.

62.     Aluri V. and Dillon J.S. (2017). Biochemical Testing in Neuroendocrine Tumors. Endocrinol Metab Clin North Am, 46(3), 669–677.

63.     Modlin I.M., Kidd M., Malczewska A., et al. (2018). The NETest: The Clinical Utility of Multigene Blood Analysis in the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors. Endocrinol Metab Clin North Am, 47(3), 485–504.

64.     Modlin I.M., Drozdov I., and Kidd M. (2013). The identification of gut neuroendocrine tumor disease by multiple synchronous transcript analysis in blood. PloS One, 8(5), e63364.

65.     Modlin I.M., Kidd M., Bodei L., et al. (2015). The clinical utility of a novel blood-based multi-transcriptome assay for the diagnosis of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol, 110(8), 1223–1232.

66.     Oberg K., Krenning E., Sundin A., et al. (2016). A Delphic consensus assessment: imaging and biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor disease management. Endocr Connect, 5(5), 174–187.

67.     Basuroy R., Srirajaskanthan R., Prachalias A., et al. (2014). Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours. Aliment Pharmacol Ther, 39(10), 1071–1084.

68.     Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B., et al. (2015). Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Cancer Netw JNCCN, 13(1), 78–108.

69.     Chung C.-S., Tsai C.-L., Chu Y.-Y., et al. (2018). Clinical features and outcomes of gastric neuroendocrine tumors after endoscopic diagnosis and treatment: A Digestive Endoscopy Society of Tawian (DEST). Medicine (Baltimore), 97(38), e12101.

70.     Shen C., Chen H., Chen H., et al. (2016). Surgical treatment and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms: a single-center experience. BMC Gastroenterol, 16(1).

71.     Sato Y., Hashimoto S., Mizuno K.-I., et al. (2016). Management of gastric and duodenal neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol, 22(30), 6817–6828.

72.     Chin J.L. and O’Toole D. (2017). Diagnosis and Management of Upper Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors. Clin Endosc, 50(6), 520–529.

73.     Delle Fave G., Kwekkeboom D.J., Van Cutsem E., et al. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology, 95(2), 74–87.

74.     Rossi R.E., Rausa E., Cavalcoli F., et al. (2018). Duodenal neuroendocrine neoplasms: a still poorly recognized clinical entity. Scand J Gastroenterol, 53(7), 835–842.

75.     Howe J.R., Cardona K., Fraker D.L., et al. (2017). The Surgical Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors: Consensus Guidelines of the North American Neuroendocrine Tumor Society. Pancreas, 46(6), 715–731.

76.     Pasquer A., Walter T., Rousset P., et al. (2016). Lymphadenectomy during Small Bowel Neuroendocrine Tumor Surgery: The Concept of Skip Metastases. Ann Surg Oncol, 23(Suppl 5), 804–808.

77.     Norlén O., Stålberg P., Öberg K., et al. (2012). Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center. World J Surg, 36(6), 1419–1431.

78.     Nussbaum D.P., Speicher P.J., Gulack B.C., et al. (2015). Management of 1- to 2-cm Carcinoid Tumors of the Appendix: Using the National Cancer Data Base to Address Controversies in General Surgery. J Am Coll Surg, 220(5), 894–903.

79.     Pape U.-F., Niederle B., Costa F., et al. (2016). ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas). Neuroendocrinology, 103(2), 144–152.

80.     Waisberg D.R., Fava A.S., Martins L.C., et al. (2009). Colonic carcinoid tumors: a clinicopathologic study of 23 patients from a single institution. Arq Gastroenterol, 46(4), 288–293.

81.     Kaneko H., Hirasawa K., Koh R., et al. (2016). Treatment outcomes of endoscopic resection for rectal carcinoid tumors: an analysis of the resectability and long-term results from 46 consecutive cases. Scand J Gastroenterol, 51(12), 1489–1494.

82.     Sung H.Y., Kim S.W., Kang W.K., et al. (2012). Long-term prognosis of an endoscopically treated rectal neuroendocrine tumor:  10-year experience in a single institution. Eur J Gastroenterol Hepatol, 24(8), 978–983.

83.     Takita M., Sakai E., Nakao T., et al. (2019). Clinical Outcomes of Patients with Small Rectal Neuroendocrine Tumors Treated Using Endoscopic Submucosal Resection with a Ligation Device. Digestion, 99(1), 72–78.

84.     Draganov P.V. (2018). Endoscopic Mucosal Resection Vs Endoscopic Submucosal Dissection for Colon Polyps. Gastroenterol Hepatol, 14(1), 50–52.

85.     Pan J., Zhang X., Shi Y., et al. (2018). Endoscopic mucosal resection with suction vs. endoscopic submucosal dissection for small rectal neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Scand J Gastroenterol, 53(9), 1139–1145.

86.     Niimi K., Goto O., Fujishiro M., et al. (2012). Endoscopic mucosal resection with a ligation device or endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumors: an analysis of 24 consecutive cases. Dig Endosc Off J Jpn Gastroenterol Endosc Soc, 24(6), 443–447.

87.     Binmoeller K.F., Weilert F., Shah J., et al. (2012). “Underwater” EMR without submucosal injection for large sessile colorectal polyps (with video). Gastrointest Endosc, 75(5), 1086–1091.

88.     Yamashina T., Tumura T., Maruo T., et al. (2018). Underwater endoscopic mucosal resection: a new endoscopic method for resection of rectal neuroendocrine tumor grade 1 (carcinoid) ≤ 10 mm in diameter. Endosc Int Open, 6(1), E111–E114.

89.     Chen W.-J., Wu N., Zhou J.-L., et al. (2015). Full-thickness excision using transanal endoscopic microsurgery for treatment of rectal neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol, 21(30), 9142–9149.

90.     Matsuhashi N., Takahashi T., Tomita H., et al. (2017). Evaluation of treatment for rectal neuroendocrine tumors sized under 20 mm in comparison with the WHO 2010 guidelines. Mol Clin Oncol, 7(3), 476–480.