Gõ từ khoá để tìm kiếm

Tìm hiểu về mất ổn định vi vệ tinh (MSI)

Chia sẻ

Mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite Instability – MSI) là một hình thái mất ổn định của gen, nói cách khác, khi đó các đột biến gen rất dễ xuất hiện.
Vùng vi vệ tinh là đoạn ADN gồm các chuỗi, từ 1-6 cặp nucleotide, được lặp đi lặp lại nhiều lần, phổ biến nhất ở người là chuỗi lặp gồm Cytosine (C) và Adenine (A) (đoạn CA). Chiều dài của vi vệ tinh rất thay đổi giữa từng cá thể, tuy nhiên, được xác định giống nhau giữa các tế bào của cùng một cơ thể và là một dấu ấn đặc trưng cho mỗi người.
– Mất ổn định vi vệ tinh (MSI), biểu hiện bởi tăng chiều dài đoạn vi vệ tinh, hậu quả của sự suy giảm chức năng hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (ADN MMR). Khi những sai sót trong quá trình tái bản ADN không được phát hiện và sửa chữa, các sai sót này dần tích lũy, bên cạnh nguy cơ hình thành nên các đột biến, các sai sót không được sửa chữa ở chuỗi lặp vùng vi vệ tinh cũng dần tích lũy, dẫn đến kéo dài đoạn vi vệ tinh (MSI).
Hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (DNA mismatch repair system: khi ADN nhân đôi, chuỗi ADN được tổng hợp mới sao chép nguyên bản chuỗi ADN gốc (thành phần, trình tự các nucleotide) nhờ cơ chế ghép cặp tương ứng các nucleotide theo quy tắc bổ sung (A-T và G-X). Khi xuất hiện ghép cặp “lỗi” hay vi phạm quy tắc bổ sung, tế bào có một số các cơ chế giúp phát hiện và sửa chữa kịp thời các lỗi này, đảm bảo vật liệu di truyền được chuyển giao nguyên vẹn đến thế hệ tế bào sau. Trong đó, hệ thống sửa lỗi ghép cặp (Mismatch repair – MMR) là khâu thứ hai trong quy trình giám sát quá trình nhân đôi ADN của tế bào, khâu đầu tiên được đảm nhiệm bởi chính ADN polymerase (enzym chủ chốt trong quá trình tổng hợp ADN).

– MSI được phát hiện từ những năm 1970-1980, báo cáo đầu tiên ở các bệnh nhân khô da sắc tố (xeroderma pigmentosum).
Mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H) xuất hiện trong khoảng 15% các trường hợp ung thư biểu mô đại trực tràng (UTBMĐTT), hay gặp ở ung thư đại tràng phải, thể mô học kém biệt hoá và có thành phần chế nhầy, nhưng lại thường có ý nghĩa tiên lượng tốt [1]. Mất ổn định vi vệ tinh cũng chính là biểu hiện quan trọng ở cấp độ phân tử của hội chứng UTBMĐTT không polyp có tính chất di truyền hay hội chứng Lynch. Đại đa số các khối u có MSI là tự phát do cơ chế bất hoạt trong điều hoà hoạt động của gen MLH1 [2]. Với nhóm thiểu số bệnh nhân còn lại, tình trạng mất ổn định vi vệ tinh có nguyên nhân là đột biến gen sửa ghép cặp ADN (ADN MMR), thường là đột biến mầm (gemline) và sẽ dẫn đến hội chứng Lynch. Do đó, hướng dẫn hiện nay của NCCN khuyến cáo tầm soát thường quy hội chứng Lynch đối với tất cả bệnh nhân mới chẩn đoán UTBMĐTT có MSI .
– MSI-H có ý nghĩa quan trọng, không chỉ như một yếu tố tiên lượng tốt, nó còn cho phép chúng ta dự báo khả năng đáp ứng kém với các phác đồ hoá trị nền tảng 5FU [3]. Dù vậy, việc kết hợp với Oxaliplatin (trong phác đồ FOLFOX) sẽ trung hoà hiệu ứng này của MSI-H [4],[5]. Những dữ kiện gần đây cho thấy tình trạng đột biến gen BRAF thường đi kèm với khối u có MSI-H và các trường hợp ung thư đại tràng giai đoạn III-IV, mang cả hai yếu tố trên, làm tiên lượng xấu hơn (sự khác biệt khiêm tốn nhưng có ý nghĩa) [6].

Ảnh hưởng của MSI-H đến quyết định điều trị bổ trợ ung thư đại tràng pT3N0M0 trong khuyến cáo của NCCN (2017)

Tình trạng MSI-H được xác định bằng xét nghiệm khuếch đại chuỗi ADN polymerase (PCR) với đoạn mồi (chỉ điểm) tương ứng với chuỗi vi vệ tinh ADN, cho kết quả chiều dài của đoạn vi vệ tinh dài hơn ở tế bào u so với tế bào biểu mô bình thường. Từ năm 1998, BAT25 và BAT26 (đoạn mồi gồm 2 mononucleotides) và D2S123, D5S346, D16S250 (đoạn mồi dài hơn gồm 3 dinucleotides) được viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI) khuyến cáo sử dụng trên thực hành lâm sàng. Với xét nghiệm này, các khối u MSI-H được xác định khi kết quả phân tích cho thấy có sự khuếch đại với ít nhất 2 trong số 5 đoạn mồi chỉ điểm (tương ứng với tăng số lần lặp của các đoạn mồi này hay nói cách khác, tăng chiều dài của đoạn vi vệ tinh). Nếu xét nghiệm chỉ “dương tính” với 1 chỉ điểm, khối u được xếp loại MSI mức độ thấp (MSI-L). Nếu phân tích không phát hiện sự khuếch đại đối với bất kỳ chỉ điểm nào, khối u thuộc nhóm có vi vệ tinh ổn định (Microsatellite Stable).
– Bên cạnh đó, các xét nghiệm hoá mô miễn dịch có thể giúp xác định tình trạng suy giảm hoạt động của các gen chi phối quá trình sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR – DNA mismatch repair deficient) gián tiếp qua việc phát hiện hiện tượng giảm bộc lộ các protein tương ứng bao gồm MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2. Trong đó, nguyên nhân thường gặp nhất gây ra MSI-H là tình trạng giảm bộc lộ MLH1 tự phát (không có tính chất gia đình), do hiện tượng methyl hoá quá mức vùng promoter (trong cơ chế điều hoà hoạt động của một gen).
NCCN khuyến cáo kiểm tra MSI cho những bệnh nhân dưới 70 tuổi, đặc biệt với nhóm ung thư biểu mô đại tràng phải, độ ác tính cao, thể mô học chế nhầy, thâm nhiễm bạch cầu lympho trong mô u hay có các cấu trúc nang bạch huyết quanh khối u dạng giống với bệnh Crohn (trên vi thể), những yếu tố kể trên là những bệnh cảnh đặc trưng của khối u có MSI-H.
– MSI, với sự đồng thuận trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây, đã được xem là một dữ kiện quan trọng và tối cần thiết cho bác sĩ lâm sàng trong quản lý và điều trị ung thư đại-trực tràng.

Hình ảnh thâm nhiễm bạch cầu lympho vào mô u trong ung thư đại tràng có MSI-H

Tài liệu tham khảo:
1. Thibodeau S, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science. 1993;260(5109):816-819.
2. Eshleman JR, Markowitz SD. Microsatellite instability in inherited and sporadic neoplasms. Current opinion in oncology. 1995;7(l):83-89.
3. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(20):3219-3226.
4. Zaanan A, Cuilliere-Dartigues P, Guilloux A, et al. Impact of p53 expression and microsatellite instability on stage III colon cancer disease-free survival in patients treated by 5-fluorouracil and leucovorin with or without oxaliplatin. Annals of oncology. 2010 ;21(4):772-780.
5. Zaanan A, Fl.jou J-F, Emile J-F, et al. Defective mismatch repair status as a prognostic biomarker of disease-free survival in stage III colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX chemotherapy. Clinical Cáncer Research. 2011; 17(23):7470-7478.
6. Ooki A, Akagi K, Yatsuoka T, et al. Combined microsatellite instability and BRAF gene status as biomarkers for adjuvant chemotherapy in stage III colorectal cancer. Journal of surgical oncology. 2014; 110(8):982-988.
7. AJCC Cancer Staging Manual 8th (2017).


BSNT. Trần Trung Bách
PS: Mọi ý kiến đóng góp, bàn luận, bạn đọc vui lòng để lại trong phần bàn luận sau mỗi bài viết. Có nhu cầu ebook Biology of Cancer 3th, AJCC Cancer Staging Manual 8th, bạn đọc có thể liên hệ qua: www.ungthuhoc.vn/yeucautailieu

Tags:

Bạn có thể quan tâm

1 Comments

  1. drkiet 26/04/2019

    sinh học phân tử thật trừu tượng khó hiểu thật

    Trả lời

Để lại bình luận

Your email address will not be published. Required fields are marked *