UNG THƯ HỌC
Liệu pháp miễn dịch đã tạo nên cách mạng trong điều trị ung thư với hiệu quả được chứng minh ở các nhóm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch – UCĐKSMD (Immune Checkpoint Inhibitors) như CTLA-1, PD-1, PD-L1. Một số nghiên cứu đã ghi nhận lợi ích lâm sàng vượt trội của liệu pháp miễn dịch ức chế PD-1 ở nhóm bệnh nhân với khối u có tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H) hay suy giảm chức năng của hệ thống sửa chữa lỗi ghép cặp (MMRD). Tuy nhiên, không phải tất cả các khối u MSI đều đáp ứng với liệu pháp này.
1. Khối u MSI/MMRD đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm điều hòa miễn dịch.
Trạng thái MSI/MMRD thúc đẩy xuất hiện thêm nhiều đột biến.
Ung thư đại trực tràng MMRD có thể có hơn 1000 đột biến khác nhau so với 50-100 đột biến ở khối u MMR bình thường (tần suất xuất hiện >12 đột biến/Mb). Do đó, chúng được gọi là những khối u đột biến “quá mức” (Hypermutated tumors). Chamber và cộng sự cho biết đa số (83%) khối u MSI-H là các khối u đột biến “quá mức” với xấp xỉ 97% có tần suất > 10 đột biến/Mb.
Tần suất xuất hiện đột biến tăng dẫn đến hệ quả hình thành càng nhiều các peptide mới (neoantigen– kháng nguyên mới không có mặt ở tế bào bình thường). Sự xuất hiện của nhiều neoantigen mới giúp cho hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt hiệu quả hơn các tế bào “lạ” này. Các khối u MSI-H bình quân chứa các neoantigen này gấp 5-10 lần khối u MSS (vùng vi vệ tinh ổn định). Hơn nữa, khối u MSI xuất hiện rất nhiều các đột biến dịch khung nên neoantigen tương ứng có đặc tính sinh miễn dịch mạnh hơn các neoantigen từ các đột biến điểm.
Khối u MSI/MMRD có đặc tính sinh miễn dịch mạnh.
Những phân tích trên hình ảnh vi thể các khối u MMRD cho thấy có hiện tượng xâm nhập phong phú các tế bào lympho T gây độc CD8+ cùng với sự hoạt hóa mạnh của các tế bào lympho T hỗ trợ 1 (Th1). Ngoài ra, màng các tế bào u tăng bộc lộ các chốt kiểm soát miễn dịch (PDL-1, CTLA-4, LAG-3, IDO) giúp “bảo vệ” khối u trước Th1. Điều này phù hợp với quan điểm cho rặng liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (đặc biệt PD-1) có hiệu quả chủ yếu thông qua cơ chế tái kích hoạt lại các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên u đã có trong vi môi trường u.
2. Tại sao không phải tất cả các khối u MSI/MMRD đều nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch?
Hiện tượng đề kháng tiên phát với liệu pháp ức chế PD-1 khá phổ biến, lên tới 60% ở một vài loại ung thư. Cơ chế đề kháng hiện vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu. Một số giả thuyết trong đó đã được chứng minh:
– Tế bào ung thư che dấu hoặc thay đổi bộc lộ kháng nguyên bề mặt thông qua các phân tử APM, B2M (beta-2-microglobulin) … B2M có vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ phức hợp MHC loại I trình diện các kháng nguyên peptide đặc hiệu cho tế bào T. Đột biến điểm hoặc mất tính dị hợp tử ở gen B2M giúp các tế bào u lẩn tránh các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lympho T, dẫn đến sự đề kháng với liệu pháp miễn dịch. Hiện tượng tăng thâm nhập tế bào lympho T có PD-1 dương tính tại mô khối u MSI-H có mối tương quan đáng chú ý với sự xuất hiện các đột biến gen B2M, đột biến HLA loại I và gen APM.
– Khối u MMRD có thể điều chỉnh hoạt động miễn dịch thông qua rối loạn cấu trúc cả 2 alen của gen chủ chốt mã hoá phân tử MHC dẫn đến khả năng lẩn tránh khỏi áp lực của hệ miễn dịch.
– Các tế bào ung thư có thể đương đầu với các phản ứng miễn dịch qua trung gian các cytokin bằng cách đột biến một trong các mắt xích của con đường dẫn truyền tín hiệu IFN-gamma. Nghiên cứu đã chỉ ra một trong các cơ chế đề kháng liệu pháp ức chế PD-1 ở BN ung thư hắc tố hoặc BN ung thư đại trực tràng MMRD là do đột biến bất hoạt JAK1/2.
– Vai trò của các con đường dẫn truyền tín hiệu dẫn đến giảm lôi cuốn các bạch cầu lympho T thâm nhập vào mô u. Ví dụ: Ung thư đại trực tràng MSI-H thường có mức độ xâm nhập tế bào T thấp khi con đường tín hiệu Wnt/Beta-catenin được kích hoạt do đột biến gen APC (tần suất gặp 20%) và RNF43.
Đặc điểm hệ miễn dịch của bệnh nhân có khối u MSI/MMRD
Đề kháng với liệu pháp miễn dịch còn phụ thuộc vào các đặc điểm mang tính cá thể của hệ miễn dịch. Phản ứng viêm, tế bào T điều chỉnh (Tregs), tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (MDSC), đại thực bào liên quan u (TAM)… đều góp phần ức chế phản ứng miễn dịch kháng u. Tất cả các cơ chế trên đều có thể xảy ra ở các khối u đột biến cao như khối u MSI.
– Phản ứng viêm: Kích thích khối u phát triển và lan rộng, hoạt hóa các con đường tín hiệu ung thư:
+ Phản ứng viêm giúp các tế bào miễn dịch thâm nhập vào vi môi trường u, khởi phát đáp ứng miễn dịch đặc hiệu nhưng trong môi trường viêm, các tế bào này có thể bị lập trình lại theo hướng dung nạp miễn dịch hoặc thúc đẩy ức chế miễn dịch, tiết các cytokin tiền u hoặc thu hút MDSC.
+ Những bằng chứng gần đây cho thấy TNF-alpha có thể dẫn đến hiện tượng “thoái biệt hóa” (Dedifferentiation) dẫn đến mất bộc lộ các kháng nguyên liên quan đến khối u, do đó gây đề kháng với liệu pháp miễn dịch.
+ Một sản phẩm của phản ứng viêm, IDO (Idoleamine 2,3-dioxygenase), có tác dụng ức chế miễn dịch, ngăn chặn vĩnh viễn các quá trình hoạt hóa miễn dịch. IDO được chứng minh có hiện tượng được kích hoạt trong các khối u MMRD, đặc biệt là các trường hợp liên quan đến hội chứng Lynch. Liệu pháp điều trị hướng đến ức chế IDO có thể là 1 lựa chọn cho nhóm bệnh nhân MMRD.
+ Ở những bệnh nhân đang điều trị liệu pháp UCĐKSMD, các chỉ điểm của phản ứng viêm (LDH, bạch cầu đa nhân trung tính, …) liên quan đến kết quả lâm sàng kém hơn, ngay cả ở bệnh nhân có các khối u đột biến cao như ung thư hắc tố hoặc ung thư phổi không tế bào nhỏ.
– Các khối u MSI thâm nhiễm một lượng lớn các tế bào miễn dịch, trong đó có các tế bào ức chế miễn dịch như Tregs hoặc TAM. Tế bào Tregs có tác dụng ức chế đáp ứng của tế bào T effector. TAM bao gồm cả đại thực bào M1 liên quan đến thúc đẩy khả năng miễn dịch kháng u và đại thực bào M2 lại giúp khối u tăng sinh. Do đó, liệu pháp hạn chế chức năng của Tregs và/hoặc đại thực bào M2 có thể phối hợp với liệu pháp UCĐKSMD ở các khối u MSI này.
– Những dữ liệu quan sát được gần đây cho thấy hệ vi sinh vật của cơ thể có ảnh hưởng đến đáp ứng với liệu pháp UCĐKSMD trên chuột và cả bệnh nhân ung thư. Các bệnh nhân ung thư hắc tố di căn điều trị UCĐKSMD khi được bổ sung khuẩn Faecalibacterium prausnitzii thì có kết quả tốt hơn.
Tóm lại, chúng ta có thể đưa ra giả thuyết rằng, sự đáp ứng hay đề kháng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, ngay cả ở các khối u MSI/MMRD có thể được quyết định bởi:
1. Đặc điểm sinh học phân tử của khối u
2. Chất lượng của các cơ chế kháng u của hệ miễn dịch
3. Vai trò của hệ vi sinh vật trong cơ thể
BSNT. Phương Anh
