U lympho nguyên phát tại hệ thần kinh trung ương | Phần 2

Bên cạnh việc chẩn đoán cần nhanh chóng và hiệu quả, lựa chọn chiến lược tối ưu là yếu tố quan trọng quyết định kết quả điều trị cho người bệnh ULPNPTKTW.

Điều trị cơ bản dựa trên các liệu pháp toàn thân, chủ đạo là hoá trị. Các phương pháp điều trị kết hợp có thể là hoá trị đường nội tuỷ hoặc xạ trị.

Hầu hết các dữ liệu nghiên cứu về điều trị ULPNPTKTW đến từ các phân tích hồi cứu hay các thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng, thiếu các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. Do đó, các hướng dẫn, khuyến cáo điều trị ULPNPTKTW hiện nay chưa đồng nhất và còn có một số điểm tranh luận.

Quyết định phương án điều trị cần dựa trên cơ sở:

– Mục tiêu điều trị được xác định rõ ràng: Kiểm soát bệnh, cải thiện triệu chứng hay điều trị triệt căn,

– Toàn trạng bệnh nhân.

Mặc dù chưa có chiến lược điều trị nào được xem là điều trị chuẩn cho ULPNPTKTW, dữ liệu y văn cho phép thống nhất một số nguyên tắc nền tảng.

5.1. Can thiệp ngoại khoa

ULPNPTKTW là một bệnh lý lan toả của hệ thần kinh trung ương, có khả năng tái phát cao, bên ngoài phạm vi hiệu quả của các trị liệu tại chỗ như phẫu thuật và xạ trị khu trú. Do đó, các can thiệp ngoại khoa, ngoại trừ sinh thiết tổn thương, chưa xác định được vai trò trong điều trị ULPNPTKTW.

Sinh thiết có phương tiện hướng dẫn định vị tổn thương (Stereotactic-Guided Biopsy) là phương pháp được lựa chọn dùng trong chẩn đoán ULPNPTKTW với ưu điểm nguy cơ tai biến thấp và cho phép kết hợp với phân tích mô bệnh học tức trong quá trình thực hiện thủ thuật, đảm bảo hiệu quả sinh thiết. Tuy nhiên, các mẫu bệnh phẩm sinh thiết nhỏ có thể là trở ngại cho chẩn đoán và các phân tích về sinh học phân tử sau đó.

Các trường hợp có kết quả chẩn đoán hình ảnh nghi ngờ u tế bào hình sao (Gliomas), tổn thương di căn, u màng não hoặc các bệnh lý u khác cần được xem xét chỉ định phẫu thuật lấy trọn tổn thương. Ngược lại, các chuyên gia đồng thuận không ủng hộ can thiệp ngoại khoa khi có định hướng chẩn đoán ULPNPTKTW do hệ quả dẫn đến các di chứng khiếm khuyết về chức năng thần kinh và trì hoãn điều trị đặc hiệu. Một nghiên cứu phân tích gộp trên 50 báo cáo tiến cứu và hồi cứu cũng đã xác nhận phẫu thuật không mang lại lợi ích về sống thêm. Với ULPNPTKTW, phẫu thuật cắt u chỉ nên được cân nhắc trong tình huống thoát vị não hoặc giãn não thất cần cải thiện khẩn cấp, và trên các bệnh nhân có toàn trạng cho phép.

5.2. Xạ trị

ULPNPTKTW là khối u nhạy cảm ở tia xạ và xạ trị đã từng là điều trị tiêu chuẩn trong nhiều thập kỷ. Do đặc tính lan toả của bệnh, xạ trị khú trú tại u không phải là một lựa chọn ưu tiên cho ULPNPTKTW do tỷ lệ tái phát cao. Thể tích xạ trị cần bao gồm toàn bộ não có hoặc không bao gồm nhãn cầu trong thể tích xạ trị (Thuật ngữ: Xạ trị toàn não). Mặc dù, lan tràn tế bào u vào dịch não tủy thường gặp, xạ trị toàn trục não – tủy sống không những chưa cho thấy mang lại lợi ích về sống thêm mà còn đi kèm với nguy cơ độc tính cao.

Ứng viên tốt nhất cho chỉ định xạ trị đơn thuần?

Xạ trị đơn thuần rất hiếm khi mang lại kết quả triệt căn cho bệnh nhân ULPNPTKTW do đáp ứng thường duy trì ngắn hạn với trung vị thời gian sống thêm từ 10 đến 18 tháng. Liều xạ trị tối ưu vẫn còn là một chủ đề tranh cãi:

– Tổng liều 40-50 Gy được khuyến cáo lựa chọn nhiều nhất với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn CRR 19%.

– Mức liều > 50 Gy hay bổ sung thêm liều (Boost) tại u làm tăng độc tính thần kinh mà không mang lại lợi ích nào khác.

Xạ trị toàn não đơn thuần được xem xét lựa chọn cho những bệnh nhân có toàn trạng kém hoặc có bệnh lý toàn thân nặng kết hợp (suy thận, tràn dịch màng phổi, dịch ổ bụng…) không cho phép dung nạp với điều trị toàn thân. Trong những trường hợp này, xạ trị có thể cải thiện triệu chứng, kiểm soát bệnh tạm thời và kéo dài thời gian sống thêm. Tổng liều xạ trị nằm trong khoảng 30 – 50Gy với phân liều, trải liều chuẩn, cao hơn so với các trường hợp u lympho biểu hiện vị trí khác ngoài hệ thần kinh trung ương. Một số dữ liệu nghiên cứu cho thấy tiềm năng của chiến lược duy trì với corticoid sau xạ trị, tuy nhiên cần được xác nhận bằng các chứng cứ thuyết phục hơn.

U tương bào khu trú tại hệ thần kinh trung ương và u lympho Hodgkin là những ứng viên khác cho xạ trị đơn thuần:

– U tương bào có thể đáp ứng tốt với phác đồ xạ trị khu trú tại tổn thương 50 Gy, có thể dẫn đầu trước bởi hóa trị ở những bệnh nhân có tổn thương lớn.

– Xạ trị toàn não 35-45 Gy, boost tại tổn thương 5-15 Gy được khuyến cáo cho u lympho Hodgkin biểu hiện tại hệ thần kinh trung ương với kết quả trung vị OS 44 tháng.

Vai trò của xạ trị củng cố?

Điều trị củng cố sau hóa trị Methotrexate liều cao cho thấy vai trò quan trọng nhất của xạ trị đối với ULPNPTKTW. Xạ trị toàn não với 40-45 Gy được khuyến cáo mạnh mẽ cho các bệnh nhân ULPNPTKTW đạt được đáp ứng sau hóa trị dẫn đầu.

Tuy nhiên, chiến lược điều trị này đi kèm với các độc tính thần kinh gây tàn phế ở 25-35% trường hợp sau 5 năm và liên quan đến 30% trường hợp tử vong. Các tổn thương lâu dài ở khu vực chi phối sự tập trung, trí nhớ và tâm lý, vận động được ghi nhận một cách phổ biến trong y văn. Cơ chế chính xác của các tổn thương này chưa được xác định, tuy nhiên, hệ quả thoái hóa myelin, hoại tử đã được mô tả.

Xạ trị còn được chỉ định với vai trò điều trị củng cố sau hoá trị dẫn đầu ở những bệnh nhân < 60 tuổi. Hoá trị dẫn đầu với methotrexate liều cao kết hợp xạ trị củng cố sau đó mang lại tỷ lệ đáp ứng cao và kéo dài ở phần lớn trường hợp. Độc tính thần kinh nặng có thể xuất hiện ở một phân nhóm người bệnh sau điều trị khoảng 7 tháng, đặc trưng bởi suy giảm trí tuệ, thất điều, rối loạn tự chủ về tiểu tiện (Bệnh cảnh lâm sàng gợi ý tình trạng não úng thuỷ không tăng áp lực nội sọ). Trong một thử nghiệm pha II, tỷ lệ xuất hiện độc tính thần kinh ở những bệnh nhân ULPNPTKTW được điều trị kết hợp Methotrexate liều cao và xạ trị toàn não là 100% với nhóm trên 60 tuổi tại thời điểm 24 tháng sau điều trị. Tỷ lệ này ở nhóm dưới 60 tuổi chỉ là 30% tại 96 tháng.

Chiến lược xuống thang trong điều trị củng cố, nhằm giảm nguy cơ độc tính thần kinh nhưng không ảnh hưởng đến kết quả kiểm soát bệnh, đang là một xu hướng nghiên cứu phổ biến. Trong đó, phác đồ xạ trị với tổng liều 23,4 Gy (23-30 Gy) đang cho thấy nhiều kết quả có lợi trong các thử nghiệm trên nhóm bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn trên chẩn đoán hình ảnh sau hoá trị dẫn đầu.

5.3. Điều trị toàn thân

Hóa trị đứng ở vị trí trung tâm trong điều trị ULPNPTKTW. Hiệu quả của hóa trị bị hạn chế bởi một vài yếu tố, trong đó bao gồm đặc tính riêng về sinh học và vi môi trường của loại u ác tính này, được “bảo vệ” bởi hàng rão máu-não (Blood-Brain Barrier – BBB). Các đặc điểm này tạo nên các khu vực “cách ly” khỏi tác động của hóa trị: Dịch não tủy, màng não và nhãn cầu.

Khả năng vượt qua BBB để đạt đến nồng độ có hiệu lực là một thuộc tính quan trọng  khi cân nhắc lựa chọn thuốc và phác đồ điều trị ULPNPTKTW. Hầu hết phác đồ sử dụng với ULPNPTKTW bao gồm thuốc có khả năng vượt qua BBB ở mức liều thông thường (Ví dụ: Corticoid, một số tác nhân alkyl hóa), một số thuốc ức chế phân bào có khả năng vượt qua BBB yếu đến trung bình (Ví dụ: Methotrexate, cytarabine) có thể được điều trị ở mức liều cao một cách an toàn. Ngược lại, một số thuốc ngấm qua BBB kém không thể chỉ định liều cao do độc tính giới hạn liều (Ví dụ: Nhóm Anthracycline, Vinca-alkaloids) dẫn đến hiệu quả kém trong điều trị ULPNPTKTW.

Nền tảng của phác đồ hóa trị trong ULPNPTKTW?

Các thuốc thuộc nhóm kháng chuyển hóa như MTX và cytarabine (ara-C) là “xương sống” của hầu hết các phác đồ điều trị ULPNPTKTW, đã chứng minh được hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu.

MTX với mức liều có thể lên đến 8 g/m2 với ULPNPTKTW. Tổng liều và tốc độ truyền có ảnh hưởng quan trọng đến sự phân bố MTX vào nhu mô não và dịch não tủy:

– MTX liều ≥ 1 g/m2 giúp đạt được nồng độ thuốc có hiệu quả kháng u trong nhu mô não.

– MTX liều từ 3 g/m2 bắt đầu đạt được nồng độ thuốc có hiệu quả kháng u trong dịch não tủy.

– Ngược lại, MTX với mức liều lên đến 8 g/m2 nhưng truyền liên tục trong 24 tiếng không đạt được nồng độ thuốc cần thiết trong dịch não tủy.

– Trong tương lai, cá thể hóa liều MTX dựa trên độ thanh thải Creatinine hoặc mức lọc cầu thận có triển vọng cải thiện kết quả điều trị cho các bệnh nhân ULPNPTKTW.

Bên cạnh đó, một số thuốc mới nổi lên với các kết quả ấn tượng từ một số nghiên cứu, đang được đưa vào kiểm nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng (Temozolomide, Topotecan). Temozolomide, thuộc nhóm alkyl hóa, dạng viên uống, ngày các được ứng dụng trong các bệnh lý ung thư thần kinh:

– Trên các BN ULPNPTKTW tái phát hoặc kháng với MTX liều cao, Temozolomide có thể mang lại tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 31% và OS 1 năm 31% với khả năng dung nạp rất tốt.

– Với nhóm bệnh nhân cao tuổi, ở điều trị bước đầu, Temozolomide cho kết quả ấn tượng: Đáp ứng hoàn toàn 47%, trung vị OS 21 tháng.

– Kết hợp MTX liều cao và Temozolomide đang là một hướng đi nhiều hứa hẹn.

Rituximab, kháng thể đơn dòng được chỉ định rộng rãi với u lympho tế bào B lớn lan tỏa biểu hiện ngoài hệ thần kinh trung ương, tuy nhiên, vai trò đối với ULPNPTKTW vẫn còn là dấu hỏi, đang được kỳ vọng sẽ được làm sáng tỏ qua hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đang được thực hiện (NCT01011920 và NTR2427).

Như đã đề cập tại phần trước, dịch não tủy như một “kho dự trữ” các tế bào ULPNPTKTW, cùng với 2 nhãn cầu, là nguyên nhân quan trọng dẫn đến tình trạng tái phát bệnh. MTX liều cao có thể giúp đạt được nồng độ kháng u trong dịch não tủy. Hóa chất đường nội tủy hay trong não thất chưa được đồng thuận khuyến cáo trong điều trị ULPNPTKTW do mức độ bằng chứng thấp cùng với những nguy cơ biến chứng nhiễm trùng, độc tính thần kinh và viêm màng não do hóa chất kèm theo. Với các trường hợp ULPNPTKTW có biểu hiện tại nhãn cầu, hóa trị với nền tảng MTX liều cao kết hợp xạ trị toàn não và nhãn cầu sau đó được nhiều chuyên gia khuyến cáo lựa chọn. Một số thử nghiệm sử dụng MTX nội nhãn cho thấy có tác dụng tại chỗ tốt (đáp ứng tại nhãn cầu đạt 100%) nhưng không kéo theo lợi ích về OS, ngược lại, tăng thêm tác dụng phụ tại mắt trong 73% trường hợp, giảm thị lực rõ rệt ở 27% người bệnh. Một số liệu pháp nội nhãn khác như rituximab đang trong quá trình nghiên cứu.

Liệu pháp hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, được ứng dụng trong điều trị ULPNPTKTW với hy vọng tăng hiệu quả sinh học của các thuốc hóa chất tại hệ thần kinh trung ương (Nhờ sử dụng liều cao) và thay thể hoàn toàn vai trò của xạ trị toàn não, qua đó, giúp người bệnh tránh khỏi các độc tính thần kinh. Xu hướng này vẫn đang trong thời gian kiểm chứng hiệu quả trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Về Trần Trung Bách

Bác sĩ nội trú. Bộ môn Ung thư - Đại học Y Hà Nội - Khoa xạ trị tổng hợp, Bệnh viện K Tân Triều

Xem thêm

Tổng quan Liệu pháp miễn dịch | Phần 2

Tổng quan về liệu pháp miễn dịch dành cho các bác sĩ lâm sàng.