TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN GIÁP DẠNG TỦY – PHẦN 1

ĐẠI CƯƠNG

Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng tủy

Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng tủy (Medullary Thyroid Carcinoma – MTC) chiếm khoảng 3 – 4% trong số tất cả các loại ung thư tuyến giáp [16]. Mặc dù phần lớn MTC là thể lẻ tẻ, tuy nhiên có khoảng 20% các trường hợp MTC có tính chất gia đình (FMTC – Familial MTC). MTC thể di truyền có thể được tìm thấy trong hội chứng đa u tuyến nội tiết – MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) type 2A hay 2B hoặc dựa trên đột biến dòng mầm như gen sinh ung RET [10], [14], [15], [22], [23].

Lâm sàng của MTC có thể không thay đổi trong nhiều năm hoặc có thể tiến triển, với tỉ lệ tử vong cao. MTC có thể phát sinh từ mào thần kinh hoặc từ các tế bào C cận nang tuyến giáp. Mặc dù các tế bào C hiện diện ở khắp tuyến giáp, nhưng phần lớn tập trung ở điểm giao nhau giữa 1/3 trên và 2/3 dưới – là nơi phần lớn MTC được tìm thấy. Tế bào C tiết ra nhiều loại peptide cũng như hormone và MTC đặc trưng bởi sự tiết ra calcitonin – đây cũng là một marker được sử dụng trong chẩn đoán và tiên lượng MTC [20].

Hội chứng đa u các tuyến nội tiết

Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết – MEN bao gồm 3 bệnh rối loạn di truyền có tính chất gia đình khác nhau bao gồm tăng sản các tuyến và khối u ác tính ở một số tuyến nội tiết.

1. MEN 1: Chủ yếu liên quan đến sự tăng sản hoặc đôi khi là u tuyến cận giáp nguyên phát (gây cường cận giáp) và các khối u tế bào đảo tụy và/hoặc tuyến yên.
2. MEN 2A: Bao gồm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy nguyên phát, u tủy thượng thận (pheochromocytoma), tăng sản hoặc đôi khi là u tuyến cận giáp (với chứng cường cận giáp – hyperparathyroidism) và thỉnh thoảng là chứng amyloidosis lichen của da.
3. MEN 2B: Bao gồm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận, u thần kinh niêm mạc, u hạch thần kinh ruột và kiểu hình hội chứng Marfan.

Đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng. Mỗi hội chứng di truyền trội nhiễm sắc thể thường với mức độ xâm nhập cao, biểu hiện thay đổi và tạo ra các hiệu ứng dường như không liên quan bởi một gen đột biến duy nhất. Đột biến cụ thể không phải lúc nào cũng được xác định. Các triệu chứng và dấu hiệu có thể biểu hiện ở mọi lứa tuổi. Quản lý thích hợp bao gồm xác định sớm các cá nhân bị ảnh hưởng trong trực hệ và loại bỏ các khối u nếu có thể. Mặc dù các hội chứng này có tính di truyền và lâm sàng khác biệt, vẫn luôn tồn tại sự chồng lấp giữa các triệu chứng.

U tân sinh đa tuyến nội tiết loại 1 (MEN 1)

MEN 1 là một hội chứng di truyền có đặc điểm là tăng sản hoặc đôi khi u tuyến cận giáp và các khối u tế bào tiểu đảo tụy và/hoặc tuyến yên. U tế bào tiết gastrin tá tràng, ung thư biểu mô ruột, u tuyến thượng thận lành tính và cũng có thể xuất hiện các u mỡ. Đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất là cường cận giáp và tăng canxi máu không triệu chứng. Sàng lọc gen được sử dụng để phát hiện người mang bệnh. Chẩn đoán bằng các xét nghiệm nội tiết và chẩn đoán hình ảnh. Các khối u được phẫu thuật cắt bỏ khi có thể [1], [31].

MEN 1 là do một đột biến bất hoạt của gen mã hóa protein menin nhân, trên 500 đột biến của gen này đã được xác định. Chức năng chính xác của menin chưa rõ ràng, nhưng dường như có tác dụng ức chế khối u. Khoảng 40% trường hợp MEN 1 liên quan đến khối u của cả 3 tuyến bị ảnh hưởng: Tuyến cận giáp,tuyến tụy, tuyến yên.

Điều trị cường cận giáp thì phẫu thuật là chủ yếu với cắt tuyến cận giáp, tuy nhiên, tình trạng cường cận giáp thường tái phát. Octreotide và Cinacalcet có thể giúp kiểm soát tình trạng tăng canxi máu tái phát hoặc tăng canxi máu kéo dài sau phẫu thuật. U tiết prolactin thường được điều trị bằng thuốc kháng dopamine, các khối u tuyến yên khác được điều trị bằng phẫu thuật.

Các khối u tế bào đảo tụy khó điều trị vì các tổn thương thường nhỏ và khó xác định vị trí, thường đa ổ và phẫu thuật thường không điều trị được dứt điểm. Việc điều trị u tế bào không β tiết gastrin thường phức tạp. Khi có thể, khối u được xác định vị trí và cắt bỏ, mặc dù không rõ liệu phẫu thuật có làm giảm khả năng xảy ra di căn xa hay không. Nếu không thể xác định được vị trí, thuốc ức chế bơm proton sử dụng thường xuyên giúp kiểm soát lâu dài loét dạ dày có triệu chứng.

Nếu không thể tìm thấy khối u duy nhất trên bệnh nhân nghi u tiết insulin thì nên dùng phương pháp cắt tụy không toàn bộ với việc cắt bỏ bất kỳ khối u nào có thể sờ thấy được ở đầu tụy. Diazoxide hoặc chất tương tự somatostatin (Octreotide, Lanreotide) có thể giúp điều trị triệu chứng hạ đường huyết. Streptozocin và các thuốc gây độc tế bào khác có thể làm giảm các triệu chứng bằng cách giảm thể tích khối u.

Các chất tương tự somatostatin cũng có thể ngăn chặn sự bài tiết hormone từ các khối u tụy tiết các hormone không phải gastrin và có khả năng dung nạp tốt. Các phương pháp điều trị giảm nhẹ cho các khối u tụy di căn bao gồm phẫu thuật cắt gan và tắc mạch hóa chất làm tắc động mạch gan. Streptozocin, Doxorubicin và các thuốc gây độc tế bào khác có thể làm giảm các triệu chứng bằng cách giảm thể tích khối u [1], [31].

U tân sinh đa tuyến nội tiết loại 2A (MEN 2A)

MEN 2A (hay còn gọi là hội chứng Sipple) là một hội chứng di truyền đặc trưng bởi ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận, tăng sản hoặc u tuyến cận giáp (gây cường cận giáp) và thỉnh thoảng mắc bệnh thoái hóa lichen dạng tinh bột dưới da. Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng. FMTC là một biến thể riêng biệt của MEN 2A. Chẩn đoán bao gồm xét nghiệm di truyền. Các xét nghiệm hormone và hình ảnh học giúp xác định vị trí các khối u, được loại bỏ bằng phẫu thuật khi có thể [28], [34].

Các đột biến trong tiền gen ung thư RET trên nhiễm sắc thể số 10 đã được xác định ở MEN 2A, MEN 2B và FMTC. Protein RET là một thụ thể của enzyme tyrosine kinase; các đột biến trong MEN 2 và FMTC gây kích hoạt một số con đường nội bào [11], [33].

Ở những bệnh nhân có biểu hiện u tủy thượng thận và cả MTC hoặc cường cận giáp, u tủy thượng thận nên được loại bỏ trước, ngay cả khi không có triệu chứng bởi vì nó làm tăng nguy cơ trong các cuộc phẫu thuật khác. Phẫu thuật cắt tuyến thượng thận nội soi được ưa thích hơn do tỉ lệ biến chứng ít hơn. Do u tủy thượng thận hai bên rất hay gặp, phẫu thuật cắt tuyến thượng thận tối thiểu có thể thích hợp ở một số bệnh nhân.

Phẫu thuật MTC nên bao gồm phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn phần và nạo hạch cổ nhóm trung tâm, xem xét nạo thêm các hạch cổ bên nếu có chỉ định dựa trên chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật. Đánh giá sau phẫu thuật cho bệnh còn sót lại hoặc tái phát bao gồm định lượng nồng độ calcitonin huyết thanh và chẩn đoán hình ảnh học với siêu âm vùng cổ và CT – scan hoặc MRI vùng cổ và ngực, xạ hình xương hoặc PET – CT nếu có chỉ định.

Khi MTC đã di căn, các chất ức chế tyrosine kinase, bao gồm cả các thuốc mới Cabozatinib và Vandetanib có thể kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Các thử nghiệm lâm sàng của các chất ức chế tyrosine kinase khác cho MTC di căn đang được nghiên cứu. Hóa trị liệu gây độc tế bào và xạ trị hầu như không có hiệu quả trong việc kéo dài thời gian sống thêm nhưng có thể làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Xạ trị ngoài hỗ trợ sau phẫu thuật nên được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát tại chỗ cao và những người có nguy cơ bị tắc nghẽn đường thở. Một số nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm kéo dài hơn với liệu pháp miễn dịch (ví dụ vắc – xin có nguồn gốc từ khối u hoặc các chất chuyển đổi tế bào u) và xạ trị miễn dịch (ví dụ các kháng thể đơn dòng đồng vị phóng xạ).

Một khi xét nghiệm di truyền xác định một đứa trẻ có đột biến gen RET, cắt tuyến giáp dự phòng được khuyến cáo. Tùy thuộc vào các đột biến, việc cắt bỏ tuyến giáp dự phòng sớm vào những tháng đầu tiên của cuộc đời có thể được chỉ định. MTC có thể được chữa khỏi hoặc dự phòng bằng phương pháp cắt tuyến giáp sớm [33], [34].

U tân sinh đa tuyến nội tiết loại 2B (MEN 2B)

MEN 2B (hay còn gọi là hội chứng u thần kinh niêm mạc) là một hội chứng đột biến gen trội nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi ung thư tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận, đa u thần kinh niêm mạc và các u hạch thần kinh đường ruột có kiểu hình Marfan và các bất thường xương khác. Triệu chứng phụ thuộc vào các tuyến bị biểu hiện. 95% các trường hợp MEN 2B là kết quả của việc thay thế một amino acid trong protein RET. Như trong MEN 2A và FMTC, đột biến này dẫn đến việc kích hoạt quá trình tế bào qua trung gian gen tiền ung thư RET. Hơn 50% là đột biến mới và do đó có thể lẻ tẻ hơn là thể gia đình [8], [34].

Những bệnh nhân bị ảnh hưởng phải được cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ ngay khi được chẩn đoán. U tủy thượng thận, nếu có, cần phải cắt bỏ trước khi cắt bỏ tuyến  giáp. Những người mang gen nên tiến hành phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp trước 1 tuổi [8], [34].

CHẨN ĐOÁN

Đặc điểm lâm sàng

Độ tuổi trung bình mắc MTC thể lẻ tẻ là khoảng 50 – 60 tuổi, tần suất xuất hiện ưu thế hơn một chút ở nữ [9], [29]. Ngược lại, MEN 2A và FMTC thường xuất hiện ở độ tuổi 30 và MEN 2B thường gặp ở những người trẻ hơn 20 tuổi.

Triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất ở MTC thể lẻ tẻ là một khối sờ chạm được ở cổ hoặc nhân giáp đơn độc hoặc hạch cổ (35 – 50%) [29]. Những khối u này thường đơn độc và có xu hướng phát triển ra phía sau tuyến giáp, thường xâm lấn các cấu trúc xung quanh và gây khó nuốt, khàn giọng và/hoặc khó thở [29]. Calcitonin tăng cao tiết ra từ các khối u này có thể dẫn đến một số triệu chứng như đỏ bừng, tiêu chảy và/hoặc sụt cân ở bệnh nhân MTC. Hơn nữa, khoảng 10 – 15% bệnh nhân có di căn xa tại thời điểm chẩn đoán. Các vị trí di căn phổ biến nhất của MTC là trung thất, gan, phổi và xương [20].

Bệnh nhân MTC trong thể MEN2 thường biểu hiện đa ổ và gặp ở cả hai thùy. Có thể có triệu chứng tiêu chảy, đỏ bừng hoặc giảm cân do các khối u tiết calcitonin hoặc có thể được chẩn đoán sau khi có biểu hiện của một bệnh lý liên quan như u tủy thượng thận hoặc cường cận giáp. Trong những trường hợp không phổ biến, MTC cũng có thể biểu hiện dưới dạng hội chứng Cushing do các khối u tiết ra corticotropin [24], [30]. Hiện nay, hầu hết các bệnh nhân mắc FMTC hoặc MEN2 đều được xác định bằng xét nghiệm di truyền học của các thành viên trong gia đình có nguy cơ. Bệnh nhân có tiền sử gia đình đột biến dòng mầm của gen RET thì có khoảng 50% nguy cơ thừa hưởng đột biến tương tự. Những người được xác định mang gen đột biến thì trong suốt cuộc đời gần như 100% có nguy cơ phát triển thành bệnh ác tính [20].

Cận lâm sàng

Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Chẩn đoán MTC thường dựa trên xét nghiệm tế bào học từ chọc hút kim nhỏ (FNA – Fine Needle Aspiration) nhân giáp. Độ chính xác của FNA khoảng 50 – 80% và đặc trưng bởi sự hiện diện của amyloid ở mô đệm và sự vắng mặt của các nang tuyến giáp [4], [27]; tuy nhiên, không phải lúc nào FNA cũng có thể phân biệt được MTC nếu chỉ dựa trên sự xuất hiện của các tế bào.  

Đại thể và vi thể của ung thư tuyến giáp thể tủy.

Độ chính xác sẽ cao hơn khi nhuộm hóa mô miễn dịch cho các marker calcitonin, chromogranin A hoặc CEA (carcinoembryonic antigen) khi lâm sàng nghi ngờ là MTC [5]. Gần đây, việc đo lường calcitonin trong dịch rửa từ FNA là một phương pháp có độ nhạy cao [3], [18].

Calcitonin

Nếu FNA gợi ý hoặc MTC hoặc lâm sàng có nghi ngờ thì mức độ calcitonin trước phẫu thuật có thể rất hữu ích cho cả chẩn đoán và xếp giai đoạn [2], [6]. Trong trường hợp có di căn hạch vùng, nồng độ calcitonin có thể nằm trong khoảng 10 – 40 pg/ml (bình thường < 10 pg/ml), trong khi di căn xa thì nồng độ calcitonin là > 150 pg/ml và thường là > 1.000 pg/ml. Hướng dẫn gần đây của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA – American Thyroid Association) không khuyến khích hoặc chống lại việc xét nghiệm calcitonin, nhưng nếu đã được thực hiện thì giá trị calcitonin huyết thanh > 100 pg/ml nên nghi ngờ là carcinôm dạng tủy [7], [17]. Tuy nhiên, không phải lúc nào cũng có thể loại trừ chẩn đoán MTC nếu calcitonin trước phẫu thuật ở mức bình thường [20].

CEA

CEA là một chất chỉ điểm khối u hữu ích khác được tìm thấy ở > 50% bệnh nhân MTC, đặc biệt là khi nồng độ calcitonin huyết thanh trước phẫu thuật âm tính. CEA huyết thanh trước phẫu thuật > 30 ng/ml gợi ý bệnh có tiên lượng xấu và việc can thiệp phẫu thuật có khả năng không chữa khỏi [19]. Mức CEA > 100 ng/ml cho thấy có liên quan đến di căn hạch vùng và di căn xa. Mức CEA ngày càng tăng cùng với sự ổn định của nồng độ calcitonin có thể là một dấu hiệu của sự biệt hóa ngược của khối u và có liên quan với tiên lượng xấu hơn. Ngược lại, CEA giảm nhanh dự báo khả năng chữa khỏi bằng phẫu thuật [5], [12]. Chromogranin A cũng là một marker hữu ích trong chẩn đoán và tiên lượng MTC [5].

Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh rất quan trọng trong phát hiện và quản lý bệnh nhân MTC, đặc biệt là các trường hợp thể lẻ tẻ. Hầu hết các bệnh nhân MTC thể lẻ tẻ có biểu hiện là một khối tuyến giáp hoặc hạch cổ trên hình ảnh siêu âm [5]. Siêu âm giúp đánh giá các đặc điểm của khối bướu, xác định thêm các tổn thương hoặc hạch di căn, cũng như hướng dẫn để thực hiện FNA.

CT – scan hoặc MRI vùng ngực và cổ được khuyến cáo do các hạch cổ sâu hoặc trong trung thất không thể phát hiện bằng siêu âm. Nếu calcitonin huyết thanh trước phẫu thuật > 400 pg/ml hoặc có di căn hạch bạch huyết vùng thì nên chụp CT – scan có cản quang hoặc MRI có cản từ [17].

Khi nghi ngờ có di căn xương thì MRI vượt trội hơn so với các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác [21]. Chụp PET với ¹⁸F – Fludeoxyglucose như cận lâm sàng đầu tay cho các trường hợp di căn không được khuyến cáo do độ nhạy rất thay đổi, mặc dù độ nhạy được cải thiện khi mức calcitonin > 1.000 pg/ml [13], [25], [26]. Ngoài ra, di căn nốt nhỏ ở gan có thể quan sát thấy qua nội soi ổ bụng [32].

Mô bệnh học

Về mặt đại thể, MTC có màu trắng hoặc xám và rất chắc khi sờ. Về mặt vi thể, MTC được sắp xếp như một nhóm các tế bào đồng nhất đặc trưng bởi sự lắng đọng amyloid ở mô đệm. Tăng sản tế bào C được định nghĩa là > 6 tế bào C ở mỗi nang hoặc > 50 tế bào C trên quang trường thấp và thường được tìm thấy ở những bệnh nhân thể di truyền. Mặc dù tăng sản tế bào C được coi là dấu hiệu báo trước của sự biến đổi ác tính trong thể di truyền, nhưng ý nghĩa của nó trong thể không di truyền ít rõ ràng hơn [20].

TÀI LỆU THAM KHẢO

1. Andrew Arnold (2020), “Multiple endocrine neoplasia type 1: Clinical manifestations and diagnosis “, Uptodate.

2. Barbet J., Campion L., Kraeber – Bodéré F. et al. (2005), “Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling – times in patients with medullary thyroid carcinoma”, J Clin Endocrinol Metab, 90, pp. 6077-6084.

3. Boi F., Maurelli I., Pinna G. et al. (2007), “Calcitonin measurement in wash – out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma”, J Clin Endocrinol Metab, 92, pp. 2115-2118.

4. Chang T. C., Wu S. L., Hsiao Y. L. (2005), “Medullary thyroid carcinoma: Pitfalls in diagnosis by fine needle aspiraton cytology and relationship of cytomorphology to RET proto – oncogene mutations”, Acta Cytol, 49, pp. 477-482.

5. Chen H., Sippel R. S., O’Dorisio M. S. et al. (2010), “The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: Pheocromocytoma, paraganglioma and medullary thyroid cancer”, Pancreas, 39, pp. 775-783.

6. Cohen R., Campos J. M., Salaun C. et al. (2000), “Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC)”, J Clin Endocrinol Metab, 85, pp. 919-922.

7. Cooper D. S., Doherty G. M., Haugen B. R. et al. (2009), “Revised American Thyroid Associated management guidelines for patiens with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer”, Thyroid, 19, pp. 1167-1214.

8. Cornelis J. Lips, Douglas W. Ball (2020), “Approach to therapy in multiple endocrine neoplasia type 2”, Uptodate.

9. Dottorini M. E., Assi A., Sironi M. et al. (1996), “Multivariate analysis of patients with medullary thyroid carcinoma. Prognostic significance and impact on treatment of clinical and pathologic variables”, Cancer, 77, pp. 1556-1565.

10. Eng C., Clayton D., Schuffenecker I. et al. (1996), “The relationship between specific RET proto – oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2, International RET mutation consortium analysis”, JAMA, 276, pp. 1575-1579.

11. Frank – Raue K., Rondot S., Raue F. (2010), “Molecular genetics and phenomics of RET mutations: Impact on prognosis of MTC”, Mol Cell Endocrinol, 322, pp. 2.

12. Giovanella L., Crippa S., Cariani L. (2008), “Serum calcitonin – negative medullary thyroid carcinoma: Role of CgA and CEA as complementary markers”, Int J Biol Markers, 23, pp. 129-131.

13. Giraudet A. L., Vanel D., Leboulleux S. et al. (2007), “Imaging medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonin levels”, J Clin Endocrinol Metab, 92, pp. 4185-4190.

14. Hazard J. B., Hawk W. A., Crile G. (1959), “Medullary (solid) carcinoma of the thyroid, A clinicopathologic entity”, J Clin Endocrinol Metab, 19, pp. 152-161.

15. Hofstra R. M., Landsvater R. M., Ceccherini I. et al. (1994), “A mutation in the RET proto – oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma “, Nature, 367, pp. 375-376.

16. Hundahl S. A., Cady B., Cunningham M. P. et al (2000), “Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in United States during 1996, US and German Thyroid Cancer Study Group  “, An American College of Surgeons Commission on Cancer Patient Care Evaluation study Cancer 89, pp. 202-217.

17. Kloos R. T., Eng C., Evans D. B. et al. (2009), “Medullary thyroid cancer: Management guidelines of the American Thyroid Associated “, Thyroid, 19, pp. 565-612.

18. Kudo T., Miyauchi A., Ito Y. et al. (2007), “Diagnosis of medullary thyroid carcinoma by calcitonin measurement in wash – out fluid from fine needle aspiration biopsy specimens”, Thyroid, 17, pp. 635-638.

19. Machens A., Dralle H. (2006), “Pretargeted anti – carcinoembryonic antigen radioimmunotherapy for medullary thyroid carcinoma”, J Clin Oncol, 24.

20. Madhuchhandra Roy, Herbert Chen., Rebecca S. Sippel (2013), “Current Understanding and Management of Medullary Thyroid Cancer”, The Oncologist, 18, pp. 1093-1100.

21. Mirallié E., Vuillez J. P., Bardet S. et al. (2005), “High frequency of bone/bone marrow involvement in advanced medullary thyroid cancer”, J Clin Endocrinol Metab, 90, pp. 779-788.

22. Moline J., Eng C. (2011), “Multiple endocrine neoplasia type 2: An overview”, Genet Med, 13, pp. 755-764.

23. Mulligan L. M., Eng C., Healey C. S. et al. (1994), “Specific mutations of the RET proto – oncogene are related to disease phenotype in MEN 2A and FMTC”, Nat Genet, pp. 70-74.

24. Mure A., Gicquel C., Abdelmoumene N. et al. (1995), “Cushing’s syndrome in medullary thyroid carcinoma”, J Endocrinol Invest, 18, pp. 180-185.

25. Ong S. C., Schoder H., Patel S. G. et al. (2007), “Diagnostic accuracy of 18F – FDG PET in restaging patients with medullary thyroid carcinoma and elevated calcitonin levels”, J Nuci Med, 48, pp. 501-507.

26. Oudoux A., Salaun P. Y., Bournaud C. et al. (2007), “Sensitivity and prognostic value of positron emission tomography with F – 18 – fluorodeoxyglucose and sensitivity of immunoscintigraphy in patients with medullary thyroid carcinoma treated with anticarcinoembryonic antigen – targeted radioimmunotherapy”, J Clin Endocrinol Metab, 92, pp. 4590-4597.

27. Papaparaskeva K., Nagel H., Droese M. (2000), “Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland   “, Diagn Cytopathol, 22, pp. 351-358.

28. Raue F., Frank – Raue K., Grauer A. (1994), “Multiple endocrine neoplasia type 2: Clinical features and screening”, Endocrinol Metab Clin North Am, 23, pp. 137.

29. Saad M. F., Ordonez N. G., Rashid R. K. et al. (1984), “Medullary carcinoma of the thyroid, A study of the clinical features and prognostic factors in 161 patients”, Medicine (Baltimore), 63, pp. 319-342.

30. Smallridge R. C., Bourne K., Pearson B. W. et al. (2003), “Cushing’s syndrome due to medullary thyroid carcinoma: Diagnosis by proopiomelanocortin messenger ribonucleic acid in situ hybridization”, J Clin Endocrinol Metab, 88, pp. 4565-4568.

31. Thakker R. V., Newey P. J., Walls G. V. et al. (2012), “Clnical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1)”, J Clin Endocrinol Metab, 97, pp. 2990.

32. Tung W. S., Vesely T. M., Moley J. F. (1995), “Laparoscopic detection of hepatic metastases in patients with residual or recurrent medullary thyroid cancer”, Surgery, 118, pp. 1024-1029.

33.  Utiger R. D. (1994), “Medullary thyroid carcinoma, genes and the prevention of cancer”, N Engl J Med, 331, pp. 870.

34. Wells S. A. Jr, Asa S. L., Dralle H. et al. (2015), “Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma”, Thyroid, 25, pp. 567.