UNG THƯ HỌC
ĐẠI CƯƠNG
U lympho (ULP) là một nhóm không đồng nhất những tổn thương ác tính xuất phát từ tổ chức lympho, các khối u này chiếm 3% các ung thư trên thế giới. Hầu hết ULP có nguồn gốc từ tế bào B, một phần nhỏ từ tế bào T. ULP chia làm 2 loại lớn là ULP Hodgkin (HL) và ULP không Hodgkin (NHL). Hầu hết ULP phát triển từ mô lympho nằm trong hạch bạch huyết. Khoảng 20-40% ULP phát triển từ mô lympho ngoài hạch. ULP ống tiêu hóa (ÔTH) chiếm 1/3 ULP ngoài hạch và 30 năm gần đây tỷ lệ loại u này tăng dần trên thế giới nhưng nguyên nhân chưa rõ ràng.
Ung thư ÔTH chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến, ULP nằm trong tỷ lệ nhỏ nhóm các ung thư không biểu mô. ULP nguyên phát ÔTH có thể gặp ở tất cả các đoạn của ống tiêu hóa. Khối u này chiếm khoảng 2-8 % trong các tổn thương ác tính ở dạ dày; 20% ở ruột non; 0.2-1.2% ở đại tràng và 0.1-0.6 ở trực tràng. ULP nguyên phát ở thực quản hiếm gặp nhất, chỉ chiếm nhỏ hơn 1% tổng số các ULP nguyên phát ÔTH.
Một vài rối loạn về di truyền, thuốc ức chế miễn dịch và một số virút được cho là có liên quan với một số týp đặc hiệu của ULP. Tuy vậy hiểu biết về bệnh sinh của ULP còn rất ít.
CHẨN ĐOÁN
Hầu hết các tác giả hiện nay khuyến cáo xác định ULP nguyên phát ÔTH khi có tổn thương ống tiêu hóa qua nội soi, đánh giá trong mổ và/hoặc phẫu tích bệnh phẩm và có kết quả mô bệnh học hoặc hóa mô miễn dịch là ULP ống tiêu hóa (tiêu chuẩn của Lewin).
Triệu chứng lâm sàng tại cơ quan bệnh
Thực quản
ULP nguyên phát của thực quản rất hiếm gặp, chỉ chiếm 1% các ULP nguyên phát ÔTH. Cơ chế bệnh sinh của ULP thực quản cũng như ULP ÔTH chưa rõ ràng tuy nhiên nhiễm virút suy giảm miễn dịch gần đây được coi như một yếu tố nguy cơ.
Các triệu chứng hay gặp nhất ở ULP thực quản là nuốt nghẹn (biểu hiện ở 89% bệnh nhân), gầy sút cân (67%), khàn giọng (33%), đau thượng vị (33%). Các triệu chứng liệt dây thanh âm, rò khí thực quản hay thủng thực quản ít gặp và thường biểu hiện ở giai đoạn cuối của bệnh. Các triệu chứng khác bao gồm đau ngực, nôn, nôn máu. Khám lâm sàng thường không giúp cho chẩn đoán.
Dạ dày
ULP rất ít gặp ở dạ dày so với ung thư biểu mô tuyến tuy nhiên đây là vị trí hay gặp nhất trong các ULP ngoài hạch (20-40%) cũng như ống tiêu hóa (55- 75%). U phát triển chủ yếu ở lớp niêm mạc và lớp dưới niêm mạc của dạ dày và có sự liên quan với nhiễm Helicobacter Pylori. Bệnh hay gặp ở độ tuổi ngoài 50, gặp ở nam gấp 2-3 lần ở nữ.
Triệu chứng khởi đầu thường là đau bụng thượng vị và chán ăn, thường mơ hồ và không đặc hiệu dẫn đến chẩn đoán muộn. Các triệu chứng có thể nhầm với các bệnh lý khác trong ổ bụng bao gồm loét dạ dày, bệnh lý túi mật, tụy hay các khối u khác của dạ dày. Các triệu chứng hay gặp khác bao gồm gầy sút cân, nôn, buồn nôn, đầy bụng và khó tiêu. Cảm giác mệt mỏi, ra mồ hôi về đêm, vàng da, sốt và khó nuốt ít gặp hơn. Một số bệnh nhân đến viện trong giai đoạn muộn với các biến chứng (thủng, xuất huyết tiêu hóa…) trước khi được chẩn đoán bệnh. 20-30% bệnh nhân vào viện với triệu chứng nôn máu hoặc đi ngoài phân đen. Các biến chứng hẹp môn vị và thủng ít gặp hơn. Khám lâm sàng có thể không có triệu chứng trong 55-60% các trường hợp. Các triệu trứng thường gặp bao gồm ấn đau (20-35%) và sờ thấy khối u (17-25%) vùng thượng vị. Các triệu chứng khác ít gặp bao gồm gan to, lách to, vàng da, hạch to. Suy kiệt có thể gặp ở giai đoạn tiến triển của bệnh.
Xét nghiệm Helicobacter Pylori (HP): Sự liên quan giữa ULP MALT và nhiễm HP đã được nhiều nghiên cứu khẳng định. Sau khi nhiễm HP mô lympho gắn với biểu mô của dạ dày có phản ứng tăng sinh. Theo Parsonnet và cộng sự bệnh nhân ULP dạ dày thường có bằng chứng huyết thanh về nhiễm HP, tỷ lệ có ULP MALT cũng cao hơn ở quần thể bệnh nhân nhiễm HP. Một vài nghiên cứu đã chứng minh sự thoái triển của ULP MALT dạ dày sau khi điều trị diệt HP. Như vậy xét nghiệm HP là cần thiết trong ULP nguyên phát của dạ dày.
Ruột non
ULP ở ruột non chiếm 15-35% ULP ÔTH và 25% các khối u ở ruột non. Vị trí hay gặp nhất là hồi tràng (70%), có lẽ do cấu trúc giải phẫu mô lympho nằm trong mô đệm dưới niêm mạc ÔTH từ ruột non xuống ruột già có xu hướng phát triển ngày càng nhiều và to. Ở hồi tràng số lượng nang lympho nhiều lên tập trung thành mảng Peyer.
Triệu chứng thường gặp là chán ăn và rối loạn tiêu hóa (nôn, buồn nôn, ỉa chảy) chiếm 92% sau đó là gầy sút cân (84.6%), đau bụng (53.8%), xuất huyết tiêu hóa (15.0%), thủng ít gặp trong ULP ÔTH.
Khám lâm sàng có thể sờ thấy u chắc, chủ yếu di động và ấn thường không đau. Có thể sờ thấy hạch bẹn và hạch thượng đòn. Các dấu hiệu tắc mật có thể thấy khi u ở tá tràng xâm lấn chèn ép bóng Vater.
Đại trực tràng
Tỷ lệ ULP ở đại trực tràng 3-20% ULP ÔTH nhưng chỉ chiếm 0.5% các khối u ở đại trực tràng. Tuổi trung bình của bệnh là 55, tỷ lệ mắc của nam cao gấp 2 lần nữ. Vị trí hay gặp nhất là manh tràng có lẽ là do số lượng lớn mô bạch huyết tập trung tại đó. Ngược lại ít gặp ở trực tràng, tỷ lệ gặp ở đây từ 8-35%. Triệu chứng thường gặp nhất là đau bụng, giảm cân và thay đổi về đại tiện. Chảy máu ÔTH thấp có thể gặp ở 13-82% số bệnh nhân. Khám lâm sàng có thể sờ thấy khối u. Hơn một nửa bệnh nhân có thể sờ thấy khối u lớn với kích thước >5cm. Các triệu chứng ít đặc hiệu làm chẩn đoán khó và muộn. Nhiều bệnh nhân chỉ được chẩn đoán trong phẫu thuật và có thể phải mổ cấp cứu.
Triệu chứng toàn thân
Sốt, ra mồ hôi trộm, gầy sút cân (giảm sút >10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng gần nhất) được gọi là triệu chứng B. Đây là triệu chứng toàn thân thể hiện sự lan tràn của bệnh. Tỷ lệ gặp triệu chứng B ở bệnh nhân ULP nguyên phát ÔTH trong các nghiên cứu trong và ngoài nước rất khác nhau từ 7% đến 72%.
Triệu chứng cận lâm sàng.
Nội soi
Đối với thực quản, dạ dày và đại trực tràng nội soi vẫn là phương pháp chẩn đoán có giá trị nhất cho phép tiếp cận trực tiếp tổn thương sinh thiết làm mô bệnh học.
Soi thực quản có thể thấy các hình ảnh: khối cứng chắc, khối dưới niêm mạc, gờ quanh chu vi thực quản. Tổn thương loét thường gặp ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể loét nhiều ổ hay loét lan rộng. Sinh thiết làm giải phẫu bệnh có giá trị quyết định chẩn đoán tuy nhiên tỷ lệ âm tính giả tương đối cao vì tổn thương nằm ở dưới niêm mạc.
Nội soi và siêu âm nội soi ít dùng trong chẩn đoán ULP ruột non tuy nhiên có thể hữu ích trong trường hợp u ở tá tràng.
Soi đại tràng và sinh thiết là một phương tiện chẩn đoán có giá trị. Các khối ULP ở đại tràng thường là các tổn thương dạng polyp lớn tuy nhiên cũng có thể có loét.
Siêu âm nội soi
Siêu âm nội soi là một bước tiến lớn trong chẩn đoán các tổn thương của ống tiêu hóa nói chung trong đó có ULP. Siêu âm nội soi có thể thấy được sự xâm lấn u vào các lớp của thành ống tiêu hóa đồng thời đánh giá tổn thương hạch vùng. Thông thường hình ảnh u lympho trên siêu âm nội soi là vùng âm không đồng nhất dưới niêm mạc chủ yếu là giảm âm, tuy nhiên đã có thông báo 1 trường hợp ULP với hình ảnh tăng âm là chủ yếu. Hạch có đường kính lớn hơn 1cm có thể quan sát được trên siêu âm nội soi. Siêu âm nội soi là phương tiện tốt để đánh giá giai đoạn bệnh. Đánh giá độ xâm lấn của khối u qua các lớp của thành dạ dày còn có thể đánh giá hiệu quả của điều trị HP.
Hình 1: Hình ảnh nội soi và siêu âm nội soi của ULP MALT thực quản với khối nhẵn dưới niêm mạc kích thước 1.5x2x8cm, âm trung bình, ranh rới rõ .
XQuang
Chụp bụng không chuẩn bị có giá trị chẩn đoán biến chứng thủng hoặc tắc ruột. Chụp thực quản, dạ dày, khung đại tràng cản quang và chụp lưu thông ruột non có thể có các dấu hiệu gợi ý nhưng nói chung các triệu chứng này không đặc hiệu.
Các dấu hiệu thường thấy trên XQuang thực quản là hình chít hẹp, hẹp có loét dễ nhầm với ung thư biểu mô, khối lớn trong thành (large intramural mass), hẹp phần dưới thực quản dễ nhầm với co thắt và đôi khi có hình ảnh polýp có hay không có loét. Đôi khi có thể thấy hình ảnh như giãn tĩnh mạch hay nhiều nốt dưới niêm mạc (multiple submucosal nodules). Những hình ảnh này thường bị nhầm với các tổn thương lành tính.
Hình 2: Hình ảnh niêm mạc phì đại, giãn nhẹ lòng thực quản.
Hình 3: Khối lớn dưới niêm mạc hẹp lòng thực quản.
Hình 4: Tổn thương nhiều nốt, kích thước khác nhau ở thân vị và hang vị trong ULP MALT.
Theo Balikian và cộng sự chụp lưu thông ruột non có cản quang có thể thấy các hình ảnh sau của ULP ruột non: hình thái nhiều nốt nhỏ (hình ảnh khuyết do niêm mạc trồi lêntừng nốt như nhỏ như hạt đậu, không hẹp lòng ruột), nhiều nốt niêm mạc thâm nhiễm với kích thước khác nhau kiểu chuỗi hạt, hình ảnh mất nếp niêm mạc trên một đoạn ruột non, hình ảnh hẹp ruột trên nền các tổn thương trên, hình ảnh phình thành ruột do u phá hủy lớp cơ hay thần kinh ở ruột, hình ảnh polýp có cuống hoặc không có cuống….
Chụp khung đại tràng cản quang thường không giúp phân biệt ULP với bệnh polýp và các khối u khác của đại tràng.
Siêu âm
Siêu âm vẫn được coi là phương tiện tốt nhất trong đánh giá ban đầu khối u trong ổ bụng. Ở bệnh nhân ULP độ nhạy cao của siêu âm ổ bụng trong phát hiện hạch to trong ổ bụng đã được thông báo, hơn nữa siêu âm cũng hữu ích trong phát hiện các dấu hiệu ở gan, lách và thận liên quan tới ULP ác tính.
Chụp cắt lớp vi tính (CLVT).
Chụp CLVT là bắt buộc để xác định những đặc điểm, sự phân bố và giai đoạn bệnh của ULP nguyên phát ÔTH. Biểu hiện ở nhiều điểm, thành ruột dày với sự thâm nhiễm lan tỏa của đoạn ÔTH có u kết hợp với tổn thương hạch vùng cho phép chụp CLVT định hướng tới ULP nguyên phát ÔTH. Hiếm khi có ULP thực quản nguyên phát mà không có bệnh lý ngoài hạch. Tổn thương này có thể xâm lấn trực tiếp từ hạch ở trung thất, sự lan lên từ đáy vị dạ dày hoặc từ chính thành thực quản. Biểu hiện trên CLVT của ULP thực quản là các tổn thương dạng nốt (nodularity) lan tỏa hoặc khối trong thành thực quản. Hình ảnh trên CLVT của ULP nguyên phát dạ dày thường là: (a) thâm nhiễm lan tỏa hơn nửa chiều dài dạ dày; (b) thâm nhiễm từng mảng; (c) tổn thương dạng polýp khu trú. Khối u thâm nhiễm thường tỷ trọng đồng nhất, những vùng giảm tỷ trọng thường gặp ở khối u lớn. Hầu hết các trường hợp đều có tổn thương hạch. Không thể phân biệt ULP dạ dày với ung thư biểu mô tuyến dựa trên CLVT. Dấu hiệu khác nhau đáng tin cậy nhất là sự đặc điểm và phân bố của hạch. Điểm mấu chốt phân biệt giữa ULP và UTBM là hạch thường và lan rộng dưới cuống thận. Trong ULP thể ác tính thấp thành dạ dày trung bình 0.8cm ( từ 0.3- 2.5 cm) mỏng hơn thành dạ dày trong ULP thể ác tính cao (trung bình 2.5, từ 0.7-8cm). Hạch ổ bụng ít gặp ở thể ác tính thấp (14%) và thường gặp ở thể ác tính cao (75%).
Đối với ULP ruột non dấu hiệu điển hình trên CLVT là phình ruột, chít hẹp và tổn thương dạng nốt (nodular). Chẩn đoán phân biệt bao gồm ung thư biểu mô tuyến, bệnh Crohn’s và các bệnh lý di căn. Ung thư biểu mô ruột non thường tổn thương nhiều điểm, gây chít hẹp nhiều hơn và và đoạn ruột dày ngắn hơn. Ung thư hắc tố di căn (melanoma) thường không thể phân biệt được. Dày thành ruột trong bệnh Crohn’s thường không lớn như với ULP nhưng 2 thể này có thể nhầm lẫn vì đa số các bệnh nhân này đều có tổn thương hạch mạc treo. Hạch trong bệnh Crohn’s không to như trong ULP.
Tổn thương dạng polyp và hẹp là hình thái hay gặp nhất của ULP đại trực tràng. Hình thái lan tỏa rất đa dạng, chiều dạ đoạn đại trực tràng bị thâm nhiễm rất khác nhau. Hình ảnh ULP ở đại trực tràng tương tự như ung thư biểu mô tuyến.
CLVT cũng có thể cho thấy các hình ảnh di căn gan lách với các hình thái tương tự siêu âm. Các tổn thương này thường giảm tỷ trọng.
Hình 5: Hình ảnh dày thành quanh chu vi trong ULP tế bào B lớn thực quản.
Hình 6: Thâm nhiễm từng đoạn của ULP
tế bào B lớn lan tỏa dạ dày trên CLVT.
Hình 7: Hình ảnh dày thành quanh chu vi trong ULP tế bào B lớn ruột non
Hình 8: Hình ảnh khối u lớn ở đại tràng lên.
Giải phẫu bệnh
Đại thể ULP nguyên phát ÔTH
Tùy từng thể mô bệnh học và vị trí trên ÔTH mà ULP có các hình thái đại thể khác nhau. Đối với dạ dày trên nội soi và đại thể ULP MALT thường biểu hiện viêm trợt niêm mạc, loét nông, các dạng hạt hoặc nếp dày lên ở niêm mạc hoặc hình ảnh thâm nhiễm lan tỏa hay các tổn thương không rõ ràng. Tổn thương bề mặt thường gặp hơn các khối u lớn và đễ nhầm với viêm dạ dày. ULP thường chỉ khu trú ở một phần dạ dày tuy nhiên cũng có thể có nhiều ổ bệnh và lan rộng. Các tổn thương riêng biệt, khu trú và dạng polýp hoặc lồi khỏi niêm mạc ít gặp và có thể nhầm với u biểu mô tuyến. Hầu hết ULP chỉ ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm mạc. Thể lympho bào B lớn lan tỏa ít gặp hơn. Trên nội soi và đại thể loại này thường là tổn thương đơn độc, đôi khi biểu hiện với nhiều loét lớn hoặc thể lồi. 2 tổn thương này thường xâm lấn qua thành dạ dày và các cơ quan lân cận. U Burkitt’s hay gặp thứ 3 ở dạ dày, loại này thường biểu hiện một khối u lồi lớn, đôi khi là dạng loét.
Hình 9: ULP dạng đa polýp ruột non.
Hình 10: ULP Burkitt’s hồi-manh tràng
Hình 11: ULP tế bào T với nhiều loét nhỏ.
Hình 12: ULP tế bào T với loét vòng chu vi.
Đối với ruột non, ULP MALT ở ruột non thường biểu hiện khối lồi hoặc dạng polýp, đôi khi có loét. Một số ít các trường hợp có hình thái nhiều tổn thương nhỏ lồi nhẹ kèm theo viêm trợt và chảy máu hoặc . Một vài trường hợp khác biểu hiện ULP dạng đa polýp với các nếp niêm mạc phì đại lớn tạo thành các khối dạng polýp ngoằn nghèo (Multiple lymphomatous polyposis), đây là hình thái hay gặp chủ yếu của ULP tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma). ULP tế bào B lớn lan tỏa có thể là các tổn thương lồi hoặc loét thâm nhiễm, chúng thường xâm lấn qua các thành ÔTH.
Thể tế bào T: có thể có một hoặc nhiều tổn thương, hình thái thường gặp là dạng mảng, dạng nốt hoặc chít hẹp với các loét vòng chu vi (circumferential ulcer) và đôi khi có thể gây thủng. Dạng khối u lớn ít gặp.ULP ở đại trực tràng khó phân biệt với các tổn thương ác tính khác.
Chẩn đoán thể bệnh ( dựa theo mô bệnh học):
a. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (Working Formulation-WF), 1982s
Phân loại theo WHO năm 2001, 2008 mới nhất là năm 2016: dựa vào mô bệnh học và hóa mô miễn dịch, phân thành các dòng tế bào B, T, NK.
| MATUREB-CELLNEOPLASMS | MATURE T/NK NEOPLASMS |
| U lympho thể nang Tăng sinh thể nang tại chỗ* U lympho thể nang typs tá tràng* U lympho thể nang trẻ em* Tế bào B lớn với sự sắp xếp lại IRF4* Tiểu u nang nang trung tâm da U lympho tế bào thần kinh Tăng sinh thể nang tại chỗ tế bào phủ* U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), NOS Typ trung tâm mầm (GCB) Typ hoạt hóa (ABC) Tế bào B lớn giàu lympho T DLBCL nguyên phát thần kinh trung ương DLBCL nguyên phát tại da, typ chân EBV hoạt động DLBCL, NOS* EBV +, loét dạ dày* DLBCL kết hợp với viêm mạn tính Lymphomatoid granulomatosis U lympho tế bào B lớn trung thất Tế bào B lớn nội mạc mạch máu U lympho tế bào B với ALK + U lympho nguyên tương bào U lympho tràn dịch nguyên phát DLBCL có HHV8 +, NOS* U lympho Burkitt Giống Burkitt với đột biến NST 11* U lympho độ cao với MYC và BCL2 và/hoặc BCL6* U tế bào B độ cao, NOS* U lympho độ cao tế bào B độ cao không phân loại (trung gian DLBCL và Hodgkin cổ điển) | Rối loạn biệt hóa tế bào T có CD30 + Lymphomatoid papulosis Lymphomatoid papulosis Tế bào T bất thục sản da Tế bào T nguyên phát ở da Tế bào T lớn CD8 +* Rối loạn biệt hóa tế bào T CD4+* Tế bào T ngoại vi, NOS Tế bào T nguyên bào miễn dịch Tế bào T dạng nang* Tế bào T ngoại vi với kiểu hình TFH * Tế bào T lớn, ALK + Tế bào T lớn, ALK – * Tế bào T lớn bất thục sản liên quan đến túi ngực |
*: Thay đổi so với phân loại của WHO năm 2008
b. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh
Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm hai nhóm:
- Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I, II); u lympho vùng rìa (hạch, lách, thể MALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; u lympho da nguyên phát tế bào T lớn kém biệt hóa. Bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán, nhiều khi do tình cờ phát hiện. Bệnh tiến triển chậm. Đáp ứng điều trị ban đầu tốt nhưng khả năng tái phát cao.
- Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa, u lympho ác tính không Hodgkin thể nang giai đoạn III, u lympho Burkitt’s, u lympho không Hodgkin tế bào T không thuộc hai thể kể trên. Biểu hiện lâm sàng thường rõ ràng tại thời điểm chẩn đoán. Điều trị cần được tiến hành ngay với phác đồ mạnh.
Phân độ (Grades)
Cho đến nay, phân độ của u lympho Hodgkin vẫn dựa theo phân loại Lugano.
| Grade | Biểu hiện |
| I | Tổn thương một vùng hạch (I) hoặc một vị trí ngoài hạch (IE). |
| II | Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành. |
| III | Tổn thương nằm hai phía cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES). |
| IV | Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch như: tủy xương, gan, phổi…, có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch |
| B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. A là khi không có các triệu chứng trên |
Phân loại giai đoạn tác động lớn đến chiến lược điều trị, ví dụ trong giai đoạn sớm tổn thương trên cơ hoành không triệu chứng, bệnh có thể điều trị bằng hóa trị liệu thời gian ngắn. Sự xuất hiện tổn thương dưới cơ hoành đòi hỏi nhiều hơn các đợt hóa chất. Kích thước khối u cũng ảnh hưởng tới chỉ định này.
Còn tiếp…
