UNG THƯ HỌC
Tóm tắt
Xạ trị tham gia tích cực hơn trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) chỉ một vài thập niên trở lại đây với sự hỗ trợ của những tiến bộ về vật lý cũng như các kỹ thuật hình ảnh. Các dữ liệu nghiên cứu cho thấy xạ trị có thể mang lại lợi ích:
– Tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ cao cho HCC không thể phẫu thuật cắt u, bao gồm các trường hợp u xâm lấn các mạch máu lớn
– Như một phương án điều trị “bắc cầu” cho các trường hợp chờ ghép gan
– Giảm nhẹ triệu chứng ở giai đoạn di căn
Bài viết dưới đây tập trung tìm hiểu các dữ liệu nghiên cứu cập nhật về những phương pháp xạ trị đang được sử dụng phổ biến trong điều trị HCC, so sánh với kết quả điều trị của các liệu pháp khác.
Tổng quan
Năm 2018, ung thư gan đứng hàng thứ 2 trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư ở nam giới và thứ 6 ở nữ giới. Ung thư gan cũng là bệnh ung thư phổ biến thứ 7 được ghi nhận trên toàn thế giới [1]. Thể thường gặp nhất của ung thư gan nguyên phát là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Trong nhiều trường hợp, HCC phát sinh trên nền bệnh lý gan mạn tính có hoặc không liên quan đến các vi rút viêm gan B, C (HBV, HCV). Yếu tố bệnh nguyên hàng đầu trong những trường hợp HCC không liên quan đến HBV/HCV là rượu và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver disease) [2],[3]. Mặc cho nhiều nỗ lực trong công tác dự phòng bước 1 cũng như tiến bộ của các điều trị kháng vi rút, số trường hợp mắc mới HCC có xu hướng tăng dần. Việc tìm kiếm phương pháp điều trị HCC hiệu quả ngày càng trở nên bức thiết.
Những bệnh nhân với khối u gan khu trú có thể hưởng lợi từ các chiến lược điều trị triệt căn, bao gồm ghép gan. Tuy nhiên, chỉ định ghép gan bị hạn chế bởi nhiều yếu tố, đặc biệt là nguồn gan lành và các tiêu chuẩn chặt chẽ của chỉ định ghép gan cho các bệnh nhân HCC. Các phương án phẫu thuật khác như cắt bỏ phần gan có u, bên cạnh các kỹ thuật ngoại khoa mới cho phép mở rộng hơn đối với nguồn gan ghép (Ghép gan từ người hiến tạng sống, từ người hiến tạng sau chết lâm sàng hay kỹ thuật chia gan để ghép) [4],[5].
Tuy nhiên, một bộ phận đáng kể bệnh nhân HCC không còn phù hợp cho chỉ định điều trị triệt căn. Đóng góp của các liệu pháp toàn thân ở giai đoạn tiến xa rất khiêm tốn trước kỷ nguyên của liệu pháp nhắm trúng đích. Sorafenib hiện đang là lựa chọn tiêu chuẩn trong điều trị ung thư gan giai đoạn tiến xa. Trong nghiên cứu SHARP và các thử nghiệm khu vực châu Á – Thái Bình Dương, sorafenib mang lại lợi ích về thời gian sống thêm 2-3 tháng so với nhóm dùng giả dược [6].[7]. Trong khoảng 2 năm vừa qua, nhiều thuốc nhắm đích phân tử khác, như regorafenib, lenvatinib, cabozantinib và ramucirumab, dần cho thấy hiệu quả trong điều trị HCC [8]. Thử nghiệm REFLECT chỉ ra rằng lenvatinib không kém hơn sorafenib ở chỉ định bước đầu điều trị HCC [9]. Thử nghiệm RESORCE và CELESTIAL lần lượt chứng minh vai trò của regorafenib và cabozantinib trong chỉ định điều trị bước 2 cho các trường hợp không đáp ứng với sorafenib [10],[11]. Nghiên cứu REACH-2 cũng xác nhận hiệu quả của ramucirumab ở chỉ định điều trị bước 2 HCC giai đoạn tiến xa [12]. Thêm vào đó, các thuốc điều hóa chốt kiểm soát miễn dịch, như nivolumab và pembrolizumab đã cho thấy hiệu quả đối với nhiều bệnh lý ác tính khác nhau, tiếp tục được kỳ vọng với HCC trong nhiều thử nghiệm lâm sàng [13],[14].
Cùng với sự tiến bộ của liệu pháp toàn thân, các phương pháp điều trị tại chỗ cũng ngày càng chứng minh được hiệu quả và vai trò, thậm chí với HCC giai đoạn tiến xa. Các điều trị tại chỗ giúp kiểm soát tình trạng bệnh tạm thời cho những bệnh nhân chờ ghép gan hay giảm nhẹ triệu chứng gây ra do khối u gan. Các phương pháp được thực hiện phổ biến như nút mạch hóa chất qua đường động mạch (TACE), diệt u bằng sóng cao tần (RFA) hay vi sóng (MWA) hay hội tụ sóng siêu âm (HIFU). Các kỹ thuật kể trên có hiệu quả tốt nhất với các khối u đường kính dưới 3cm, tỷ lệ đáp ứng có thể đạt đến trên 80%. Những nghiên cứu gần đây cho thấy MWA có một số ưu điểm nổi bật, như đạt được hiệu suất nhiệt cao, thời gian thủ thuật nhanh hơn, giảm hiệu ứng tản nhiệt và phát huy hiệu quả với tổn thương u kích thước lớn hơn so với RFA. MWA có thể được thực hiện an toàn, hiệu quả với các khối lớn, đường kính có thể đến 8cm [15]. Kết hợp với điều trị toàn thân với các can thiệp tại chỗ còn có thể cải thiện kết quả điều trị tốt hơn so với can thiệp tại chỗ đơn thuần. Một cơ sở bằng chứng quan trọng cho nhận định này đến từ thử nghiệm TACTRICS, đã xác nhận thời gian sống thêm không tiến triển có cải thiện với TACE kết hợp sorafenib so với TACE đơn thuần [16].
Tuy nhiên, với một số trường hợp HCC tiến triển tại chỗ, các phương pháp kể trên có những giới hạn nhất định. Ví dụ:
– Chống chỉ định đối với TACE khi có suy giảm dòng chảy qua tĩnh mạch cửa gây ra do huyết khối hay do u xâm lấn, tình trạng thông thương động tĩnh mạch và các bệnh nhân suy thận [17],[18].
– RFA và MWA có chống chỉ định ở những bệnh nhân có rối loạn đông máu hay gặp khó khăn khi u ở vị trí sát vòm hoành hay ống tiêu hóa, tụy, rốn gan và đường mật hay mạch máu lớn [19-21].
Một phương pháp điều trị tại chỗ khác cho thấy tiềm năng ở các chỉ định sử dụng đơn thuần hay kết hợp với cả các hình thức can thiệp tại chỗ khác hay liệu pháp toàn thân, đó là xạ trị. Nhiều tiến bộ khác nhau về kỹ thuật đã cho phép thực hiện xạ trị với độ chính xác và mức liều cao hơn trong điều trị các khối u gan, bao gồm HCC.
1. Các kỹ thuật xạ trị ngoài kinh điển (EBRT)
Các dữ liệu y văn những năm trước đây cho thấy xạ trị ngoài có vai trò hạn chế trong điều trị các khối u gan ác tính do nguy cơ xuất hiện bệnh lý gan do tia xạ (Radiation-Induced Liver Disease – RILD):
– RILD kinh điển đặc trưng bởi thời điểm xuất hiện trong khoảng 4 tháng sau xạ trị gan và bệnh nhân có biểu hiện mệt mỏi, cổ chướng không kèm vàng da, gan to cùng với chức năng gan tương đối ổn định, bilirubin bình thường.
– RILD “không kinh điển” có thể xuất hiện trong vòng 3 tháng sau xạ trị gan, bệnh nhân có biểu hiện vàng da kèm theo hoặc không tăng men gan.
Những trường hợp có bệnh lý gan nền, như xơ gan Child-Pugh B hay C, là nhóm có nguy cơ cao gặp phải RILD “không kinh điển” [22]. Một số dữ liệu về khả năng dung nạp tia xạ của toàn bộ gan đến từ các thử nghiệm điều trị tổn thương gan thứ phát RTOG 76-09 và RTOG 84-05. Toàn bộ gan có thể an toàn nhân liều 2100 cGy trong 7 phân liều, 1 phân liều/ngày hoặc 3000 cGy trong 20 phân liều, 2 phân liều/ngày [23],[24]. Với tổng liều thấp như vậy, EBRT chỉ được sử dụng với mục tiêu giảm nhẹ triệu chứng.
Chiến lược xạ trị một phần gan mang đến “ánh sáng” hy vọng có thể nâng liều trong xạ trị gan. Các phân tích về khả năng dung nạp của một phần nhu mô gan từ các thử nghiệm điều trị ion nặng cho thấy liều xạ 3000-3500 cGE nên được giới hạn trong 30% thể tích gan [25]. Năm 1991, Emami và cộng sự đề xuất các giới hạn liều xạ theo thể tích gan. Liều xạ toàn gan có nguy cơ RILD 5% là 3000 cGy, trong khi đó, một liều xạ 5000 cGy cho thể tích 1/3 gan cùng có nguy cơ RILD tương tự [26]. Cần chú ý rằng, khả năng dung nạp của gan với xạ trị kém ơn ở những bệnh nhân HCC (Nguy cơ RILD xấp xỉ 5% với liều trung bình 2800 cGy, phân liều 200 cGy) so với trường hợp di căn gan (Nguy cơ RILD tương tự với liều trung bình cao hơn, 3200 cGy, phân liều 200 cGy) [27-30]. Những dữ kiện này cho thấy chiến lược xạ trị thể tích khu trú một phần gan với các kỹ thuật như 3D CRT và IMRT có thể cho phép kiểm soát bệnh tại chỗ với nguy cơ thấp gặp phải RILD.
3D CRT và IMRT là những kỹ thuật xạ trị cơ bản giúp đạt được phân bố liều xạ đồng dạng tối ưu với thể tích mong muốn. Cả hai kỹ thuật đều sử dụng hình ảnh mô phỏng 3D từ cắt lớp vi tính cho phép các thể tích bia và cấu trúc lành cần bảo vệ được xác định rõ khi lập kế hoạch xạ trị. IMRT là kỹ thuật xạ trị ngoài hiện đại hơn 3D CRT khi sử dụng các chùm tia được điều biến cường độ cho phép cải thiện hiệu quả phân bố liều đồng dạng tốt hơn với thể tích bia đồng thời giới hạn liều xạ đến các cấu trúc lành quan trọng xung quanh.
Trong xạ trị HCC, IMRT có thể gặp giới hạn trong việc bảo vệ nhu mô gan lành khi khối u lớn (6-8 cm) [31],[32]. Các nghiên cứu lâm sàng so sánh 3D CRT và IMRT trong điều trị HCC, trong đó bao gồm các bệnh nhân giai đoạn BCLC C hay JIS III và IVA, cho thấy kết quả kiểm soát bệnh tại chỗ và sống thêm toàn bộ tốt hơn với IMRT. Tổng liều điều trị nằm trong khoảng 3600 – 6000 cGy, phân liều 180 – 500 cGy ở nhóm được xạ trị kỹ thuật 3D CRT và 4000 – 6600 cGy, phân liều 250 – 400 cGy ở nhóm IMRT. Tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ đạt 43% sau 1 năm và 28% sau 3 năm với 3D CRT và lần lượt là 70%, 47% với IMRT, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sống thêm toàn bộ ở nhóm 3D CRT sau 1 năm đạt 36% và 14% sau 3 năm, tương ứng ở nhóm IMRT lần lượt là 59% và 33%. Các ghi nhận về tác dụng không mong muốn tương đồng giữa 2 nhóm bệnh nhân, tỷ lệ RILD dưới 5% [33].[34]. Những kết quả trên ủng hộ quan điểm cho rằng IMRT ưu việt hơn 3D CRT trong đa số trường hợp.
Một số thử nghiệm gần đây chỉ ra lợi ích của xạ trị ngoài trong cả chiến lược triệt căn cũng như điều trị giảm nhẹ bệnh nhân HCC. Những thử nghiệm này thực hiện trên các bệnh nhân HCC có Child-Pugh B, huyết khối tĩnh mạch cửa do u (PVTT – Portal Vein Tumor Thrombosis). Tổng liều xạ trong khoảng 3000 – 7180 cGy, phân liều 180 – 600 cGy mỗi ngày. Có nghiên cứu cho phép kết hợp xạ trị với các liệu pháp khác như TACE hay hóa trị đồng thời đường động mạch gan hoặc đường uống (Capecitabine). Trung vị thời gian theo dõi từ 5 đến 17 tháng. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đạt được 43 – 74% và kết quả OS tại thời điểm 1 năm sau điều trị trong khoảng 45 – 86% và 2 năm là 23 – 69%. Độc tính gan độ 3 xuất hiện ở 0 – 13% trường hợp. Phối hợp nhiều phương pháp điều trị có xu hướng làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính nặng với 2 ca tử vong, 1 trường hợp được điều trị kết hợp IMRT và TACE và 1 trường hợp IMRT kết hợp với truyền hóa chất qua đường động mạch gan [35-42]. Thêm vào đó, xạ trị ngoài còn có thể hiệu quả cho các trường hợp HCC xâm lấn tĩnh mạch trên gan (dù hiếm gặp). Một nghiên cứu phân tích gộp gần đây cho thấy tỷ lệ đáp ứng khoảng 59% với tỷ lệ OS 2 năm là 37% [43]. Với mục tiêu giảm nhẹ triệu chứng, xạ trị có hiệu quả với các trường hợp di căn xương hay di căn hạch với tỷ lệ đáp ứng trên 73% [44-47].
Sau những kết quả khả quan trên, vai trò của xạ trị ngoài tiếp tục được quan tâm nghiên cứu ở chỉ định điều trị bổ trợ. Sau phẫu thuật triệt căn hay ghép gan, tỷ lệ tái phát có thể lên đến 30% [48-51]. Xâm nhập các vi mạch trên hình ảnh mô bệnh học là một yếu tố cho thấy làm giảm rõ rệt tỷ lệ DFS và OS [52]. Xạ trị bổ trợ sau mổ có thể mang lại lợi ích trong một số tình huống đặc biệt. Với những bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan, khối u ở gần các mạch máu lớn và diện cắt tiệm cận (< 1cm), xạ trị bổ trợ giúp cải thiện có ý nghĩa OS 3 năm so với những bệnh nhân không được điều trị bổ trợ (OS 64% so với 52%). Kết quả sống thêm của nhóm bệnh nhân được xạ trị bổ trợ có thể so sánh với nhóm có diện cắt rộng (> 1cm) [53]. Với những trường hợp HCC có xâm lấn mạch máu trên vi thể, xạ trị ngoài bổ trợ sau mổ cũng cải thiện thời gian sống thêm không tái phát (RFS) và sống thêm toàn bộ (OS) so với TACE hay không điều trị bổ trợ. RFS tại thời điểm 3 năm ở nhóm xạ trị bổ trợ, TACE bổ trợ và nhóm không điều trị bổ trợ tương ứng lần lượt là 45%, 27% và 11%, khác biệt có ý nghĩa. OS 3 năm ở nhóm xạ trị bổ trợ, TACE bổ trợ và nhóm không điều trị bổ trợ tương ứng lần lượt là 73%, 44% và 28%, khác biệt có ý nghĩa [54]. Như vậy, xạ trị ngoài có một vai trò nhất định trong điều trị bổ trợ sau mổ đối với HCC.
Những chiến lược mới ứng dụng xạ trị ngoài hiện nay trong điều trị HCC giai đoạn tiến xa, quan tâm đến các phác đồ với tổng liều xạ cao hơn và kết hợp xạ trị với các liệu pháp khác.
Một nghiên cứu mới đây lựa chọn cách thức cấp liều xạ tăng cường đồng thì (Simultaneous Intergrated Boost – SIB), khi đó, các thể tích bia (Planning Target Volume – PTV) khác nhau sẽ được nhận đồng thời các mức liều xạ trị khác nhau. Cụ thể, PTV1 và PTV2 được xác định cho mỗi trường hợp dựa trên cùng nguyên tắc. PTV1, PTV2 ở nhóm điều trị liều thấp lần lượt nhận tổng liều 5500 cGy và 4400 cGy trong 22 phân liều. Nhóm điều trị liều cao nhận 6600 cGy và 5500 cGy lần lượt đến PTV1 và PTV2. Kết quả cho thấy điều trị liều cao giúp đạt được kết quả tốt hơn về tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR 100% so với 62%, p = 0.039), tỷ lệ kiểm soát tại chỗ tại thời điểm 2 năm (86% so với 59%, p = 0.119), và OS 2 năm (83% so với 44%, p = 0,037) [55].
Với HCC tiến triển tại chỗ, IMRT được kết hợp với sorafenib trong một thử nghiệm pha II cho những trường hợp HCC không còn chỉ định phẫu thuật có hoặc không có PVTT. Tổng liều xạ trị thay đổi trong khoảng 4000 – 6000 cGy sử dụng phân liều 200 cGy mỗi ngày. Tỷ lệ OS 2 năm đạt 32% [56].
Thêm vào đó, với HCC giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật, bao gồm các trường hợp có huyết khối tĩnh mạch cửa do u, kết hợp TACE và EBRT mang lại kết quả điều trị khả quan hơn TACE đơn thuần. Một nghiên cứu phân tích gộp từ dữ liệu 25 thử nghiệm lâm sàng xác nhận điều trị TACE kết hợp EBRT có tỷ suất chênh (OR) OS 1 năm là 1,36 và OR đáp ứng hoàn toàn là 2,73 so với TACE đơn thuần. Tuy nhiên, nguy cơ loét dạ dày tá tràng ở nhóm điều trị kết hợp cũng cao hơn với OR 12,8 [57].
Xét một cách toàn diện, xạ trị ngoài, kể cả khi thực hiện đơn thuần hay kết hợp với các liệu pháp khác, có thể cải thiện kết quả kiểm soát bệnh tại chỗ cho những bệnh nhân HCC không còn khả năng phẫu thuật, bao gồm các trường hợp có huyết khối tĩnh mạch cửa do u. Bên cạnh đó, đây còn là một phương án khả quan cho chỉ định với vai trò như một điều trị “bắc cầu” cho một phân nhóm bệnh nhân phù hợp trước phẫu thuật cắt gan triệt căn hay ghép gan
Tài liệu tham khảo
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, Alam N, Alemayohu MA, Allen C, et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level: Results from the Global Burden of Disease study 2015. JAMA Oncol. 2017;3:1683–1691. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3055. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64:73–84. doi: 10.1002/hep.28431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Daher S, Massarwa M, Benson AA, Khoury T. Current and future treatment of hepatocellular carcinoma: An updated comprehensive review. J Clin Transl Hepatol. 2018;6:69–78. doi: 10.14218/JCTH.2017.00031. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Sapisochin G, Bruix J. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: outcomes and novel surgical approaches. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:203–217. doi: 10.1038/nrgastro.2016.193. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25–34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Kudo M. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: Latest advances. Cancers (Basel) 2018;10:E412. doi: 10.3390/cancers10110412. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391:1163–1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, El-Khoueiry AB, Rimassa L, Ryoo BY, et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2018;379:54–63. doi: 10.1056/NEJMoa1717002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389:56–66. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, Finn RS, Galle PR, Llovet JM, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol. 2018;36:4003. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4003. [CrossRef] [Google Scholar]
13. Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19:940–952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389:2492–2502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Giorgio A, Gatti P, Montesarchio L, Merola MG, Amendola F, Calvanese A, et al. Microwave ablation in intermediate hepatocellular carcinoma in cirrhosis: An Italian multicenter prospective study. J Clin Transl Hepatol. 2018;6:251–257. doi: 10.14218/JCTH.2018.00013. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Kudo M, Ueshima K, Ikeda M, Torimura T, Tanabe N, Aikata H, et al. Randomized, open label, multicenter, phase II trial of comparing transarterial chemoembolization (TACE) plus sorafenib with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma (HCC): TACTICS trial. J Clin Oncol. 2018;36:206. doi: 10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.206. [CrossRef] [Google Scholar]
17. Raoul JL, Sangro B, Forner A, Mazzaferro V, Piscaglia F, Bolondi L, et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev. 2011;37:212–220. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.07.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul JL. Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11:525–535. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.122. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. de Baere T, Bessoud B, Dromain C, Ducreux M, Boige V, Lassau N, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors during temporary venous occlusion. AJR Am J Roentgenol. 2002;178:53–59. doi: 10.2214/ajr.178.1.1780053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Lau WY, Leung TW, Yu SC, Ho SK. Percutaneous local ablative therapy for hepatocellular carcinoma: a review and look into the future. Ann Surg. 2003;237:171–179. doi: 10.1097/01.SLA.0000048443.71734.BF. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Liang P, Yu J, Lu MD, Dong BW, Yu XL, Zhou XD, et al. Practice guidelines for ultrasound-guided percutaneous microwave ablation for hepatic malignancy. World J Gastroenterol. 2013;19:5430–5438. doi: 10.3748/wjg.v19.i33.5430. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Guha C, Kavanagh BD. Hepatic radiation toxicity: avoidance and amelioration. Semin Radiat Oncol. 2011;21:256–263. doi: 10.1016/j.semradonc.2011.05.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Russell AH, Clyde C, Wasserman TH, Turner SS, Rotman M. Accelerated hyperfractionated hepatic irradiation in the management of patients with liver metastases: results of the RTOG dose escalating protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;27:117–123. doi: 10.1016/0360-3016(93)90428-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Borgelt BB, Gelber R, Brady LW, Griffin T, Hendrickson FR. The palliation of hepatic metastases: results of the Radiation Therapy Oncology Group pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981;7:587–591. doi: 10.1016/0360-3016(81)90370-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Austin-Seymour MM, Chen GT, Castro JR, Saunders WM, Pitluck S, Woodruff KH, et al. Dose volume histogram analysis of liver radiation tolerance. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12:31–35. doi: 10.1016/0360-3016(86)90412-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Emami B, Lyman J, Brown A, Coia L, Goitein M, Munzenrider JE, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:109–122. doi: 10.1016/0360-3016(91)90171-Y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Dawson LA, Ten Haken RK. Partial volume tolerance of the liver to radiation. Semin Radiat Oncol. 2005;15:279–283. doi: 10.1016/j.semradonc.2005.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Dawson LA, Normolle D, Balter JM, McGinn CJ, Lawrence TS, Ten Haken RK. Analysis of radiation-induced liver disease using the Lyman NTCP model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;53:810–821. doi: 10.1016/S0360-3016(02)02846-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Robertson JM, Lawrence TS, Walker S, Kessler ML, Andrews JC, Ensminger WD. The treatment of colorectal liver metastases with conformal radiation therapy and regional chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32:445–450. doi: 10.1016/0360-3016(94)00591-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. McGinn CJ, Ten Haken RK, Ensminger WD, Walker S, Wang S, Lawrence TS. Treatment of intrahepatic cancers with radiation doses based on a normal tissue complication probability model. J Clin Oncol. 1998;16:2246–2252. doi: 10.1200/JCO.1998.16.6.2246. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Bae SH, Jang WI, Park HC. Intensity-modulated radiotherapy for hepatocellular carcinoma: dosimetric and clinical results. Oncotarget. 2017;8:59965–59976. doi: 10.18632/oncotarget.19219. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Chen D, Wang R, Meng X, Liu T, Yan H, Feng R, et al. A comparison of liver protection among 3-D conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy and RapidArc for hepatocellular carcinoma. Radiat Oncol. 2014;9:48. doi: 10.1186/1748-717X-9-48. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Hou JZ, Zeng ZC, Wang BL, Yang P, Zhang JY, Mo HF. High dose radiotherapy with image-guided hypo-IMRT for hepatocellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombi is more feasible and efficacious than conventional 3D-CRT. Jpn J Clin Oncol. 2016;46:357–362. doi: 10.1093/jjco/hyv205. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Yoon HI, Lee IJ, Han KH, Seong J. Improved oncologic outcomes with image-guided intensity-modulated radiation therapy using helical tomotherapy in locally advanced hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140:1595–1605. doi: 10.1007/s00432-014-1697-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Kang MK, Kim MS, Kim SK, Ye GW, Lee HJ, Kim TN, et al. High-dose radiotherapy with intensity-modulated radiation therapy for advanced hepatocellular carcinoma. Tumori. 2011;97:724–731. doi: 10.1700/1018.11088. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Zhang T, Zhao YT, Wang Z, Li CR, Jin J, Jia AY, et al. Efficacy and safety of intensity-modulated radiotherapy following transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3789. doi: 10.1097/MD.0000000000003789. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. McIntosh A, Hagspiel KD, Al-Osaimi AM, Northup P, Caldwell S, Berg C, et al. Accelerated treatment using intensity-modulated radiation therapy plus concurrent capecitabine for unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer. 2009;115:5117–5125. doi: 10.1002/cncr.24552. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Chi KH, Liao CS, Chang CC, Ko HL, Tsang YW, Yang KC, et al. Angiogenic blockade and radiotherapy in hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78:188–193. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.07.1725. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Kong M, Hong SE, Choi WS, Choi J, Kim Y. Treatment outcomes of helical intensity-modulated radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. Gut Liver. 2013;7:343–351. doi: 10.5009/gnl.2013.7.3.343. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Kim JY, Yoo EJ, Jang JW, Kwon JH, Kim KJ, Kay CS. Hypofractionated radiotheapy using helical tomotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. Radiat Oncol. 2013;8:15. doi: 10.1186/1748-717X-8-15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Huang CM, Huang MY, Tang JY, Chen SC, Wang LY, Lin ZY, et al. Feasibility and efficacy of helical tomotherapy in cirrhotic patients with unresectable hepatocellular carcinoma. World J Surg Oncol. 2015;13:201. doi: 10.1186/s12957-015-0611-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Wang PM, Hsu WC, Chung NN, Chang FL, Fogliata A, Cozzi L. Radiotherapy with volumetric modulated arc therapy for hepatocellular carcinoma patients ineligible for surgery or ablative treatments. Strahlenther Onkol. 2013;189:301–307. doi: 10.1007/s00066-012-0298-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Rim CH, Kim CY, Yang DS, Yoon WS. External beam radiation therapy to hepatocellular carcinoma involving inferior vena cava and/or right atrium: A meta-analysis and systemic review. Radiother Oncol. 2018;129:123–129. doi: 10.1016/j.radonc.2018.02.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. He J, Zeng ZC, Tang ZY, Fan J, Zhou J, Zeng MS, et al. Clinical features and prognostic factors in patients with bone metastases from hepatocellular carcinoma receiving external beam radiotherapy. Cancer. 2009;115:2710–2720. doi: 10.1002/cncr.24300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Hayashi S, Tanaka H, Hoshi H. Palliative external-beam radiotherapy for bone metastases from hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2014;6:923–929. doi: 10.4254/wjh.v6.i12.923. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Bhatia R, Ravulapati S, Befeler A, Dombrowski J, Gadani S, Poddar N. Hepatocellular carcinoma with bone metastases: Incidence, prognostic significance, and management-single-center experience. J Gastrointest Cancer. 2017;48:321–325. doi: 10.1007/s12029-017-9998-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Rim CH, Kim CY, Yang DS, Yoon WS. The role of external beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma patients with lymph node metastasis: a meta-analysis of observational studies. Cancer Manag Res. 2018;10:3305–3315. doi: 10.2147/CMAR.S175703. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Lai EC, Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL, Wong J. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. An audit of 343 patients. Ann Surg. 1995;221:291–298. doi: 10.1097/00000658-199503000-00012. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Schwarz RE, Smith DD. Trends in local therapy for hepatocellular carcinoma and survival outcomes in the US population. Am J Surg. 2008;195:829–836. doi: 10.1016/j.amjsurg.2007.10.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Liang W, Wu L, Ling X, Schroder PM, Ju W, Wang D, et al. Living donor liver transplantation versus deceased donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Transpl. 2012;18:1226–1236. doi: 10.1002/lt.23490. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Grant RC, Sandhu L, Dixon PR, Greig PD, Grant DR, McGilvray ID. Living vs. deceased donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Transplant. 2013;27:140–147. doi: 10.1111/ctr.12031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Rodríguez-Perálvarez M, Luong TV, Andreana L, Meyer T, Dhillon AP, Burroughs AK. A systematic review of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma: diagnostic and prognostic variability. Ann Surg Oncol. 2013;20:325–339. doi: 10.1245/s10434-012-2513-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Wang WH, Wang Z, Wu JX, Zhang T, Rong WQ, Wang LM, et al. Survival benefit with IMRT following narrow-margin hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma close to major vessels. Liver Int. 2015;35:2603–2610. doi: 10.1111/liv.12857. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Wang L, Wang W, Yao X, Rong W, Wu F, Chen B, et al. Postoperative adjuvant radiotherapy is associated with improved survival in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion. Oncotarget. 2017;8:79971–79981. doi: 10.18632/oncotarget.20402. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Kim TH, Park JW, Kim YJ, Kim BH, Woo SM, Moon SH, et al. Simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy for inoperable hepatocellular carcinoma. Strahlenther Onkol. 2014;190:882–890. doi: 10.1007/s00066-014-0643-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Chen SW, Lin LC, Kuo YC, Liang JA, Kuo CC, Chiou JF. Phase 2 study of combined sorafenib and radiation therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88:1041–1047. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.01.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Huo YR, Eslick GD. Transcatheter arterial chemoembolization plus radiotherapy compared with chemoembolization alone for hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2015;1:756–765. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
