Tổng quan về Ung thư biểu mô tuyến tụy và Giá trị của Exosomal micro-RNA trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị || PHẦN 1

Dịch tễ học Ung thư tuỵ

Ung thư tụy là một bệnh ung thư rất ác tính. Do những khó khăn trong chẩn đoán sớm, phần lớn các trường hợp ung thư tụy chỉ được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn tiến triển. Trên thế giới, ung thư tụy xếp hạng 7 trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư (300,000 ca tử vong trong số 338,000 ca mắc mới [1]). Tại Hoa Kỳ, số ca mắc mới ung thư tuỵ hàng năm ở nam giới xếp thứ 9 và ở nữ giới xếp thứ 10, tỷ lệ tử vong còn cao hơn, đứng thứ 4 đối với cả hai giới [2]. Ung thư tụy có tỷ lệ sống sau 5 năm thấp nhất (5-6%) và kỳ vọng sống ngắn nhất (6 tháng) khi so sánh với các bệnh ung thư khác [2],[3]. Ngoài ra, trong khi các bệnh ung thư khác tỷ suất mắc mới và tỷ lệ tử vong đều giảm, tỷ suất mắc mới ung thư tụy lại tăng 1.5% mỗi năm [2],[4], còn tỷ lệ tử vong không cải thiện đáng kể trong suốt 4 thập niên vừa qua [2],[5].

Chẩn đoán Ung thư tuỵ

Trong lâm sàng, các biện pháp thường được dung để chẩn đoán ung thư tụy gồm siêu âm ổ bụng, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp tụy mật ngược dòng qua nội soi hoặc chụp tụy mật ngược dòng qua cộng hưởng từ. Tuy nhiên, những biện pháp này có chi phí cao, xâm lấn và không đủ khả năng phát hiện ung thư tụy sớm được [6]. Trong suốt ba thập kỷ qua, chất chỉ điểm sinh học CA 19-9 (kháng nguyên liên kết –  Carbohydrate antigen sialyl-Lewis α) được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng, dùng để chẩn đoán và theo dõi các bệnh nhân ung thư tụy; tuy nhiên chất chỉ điểm sinh học này không đáp ứng được yêu cầu dùng để chẩn đoán sớm do độ đặc hiệu thấp [7], [8], [9]. Sau đó, có rất nhiều chất chỉ điểm sinh học đã được phát triển, ví dụ nhóm các chất chỉ điểm huyết thanh (CA 242, CEA, TPA, proteomics…) hoặc nhóm các chất chỉ điểm mô (K-ras, p53, MUC1,) [7],[10],[11]. Tuy nhiên, các chất chỉ điểm này chỉ có thể phân biệt được bệnh nhân ung thư tụy hoặc những người khỏe mạnh mà không phân biệt được ung thư tụy và các dạng tổn thương tiền ung thư. Đây chính là yêu cầu quan trọng đối với bất kỳ chất chỉ điểm sinh học dùng để chẩn đoán sớm ung thư tụy [11]. Bởi lẽ phần lớn các trường hợp ung thư tụy đều được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, việc dùng các chất chỉ điểm sinh học để chẩn đoán sớm trở nên cấp bách hơn bao giờ hết. Theo chúng tôi được biết, hiện chưa có nghiên cứu nào được tiến hành ở Việt Nam để đánh giá các chất chỉ điểm sinh học dùng trong ung thư tụy, đặc biệt là dùng để chấn đoán sớm và tiên lượng ung thư tụy.

Các phương pháp điều trị ung thư tuỵ

Phẫu thuật

Trên thực tế do bệnh nhân thường phát hiện ở giai đoạn muộn nên chỉ có khoảng 15-20% số bệnh nhân được phẫu thuật [12].

Chống chỉ định tuyệt đối của phẫu thuật:
+ Di căn gan, phúc mạc, mạc nối lớn hoặc bất kỳ vị trí nào ngoài ổ bụng
+ U bao quanh động mạch mạc treo tràng trên (trên ½ chu vi), tắc hoặc huyết khối động mạch mạc treo tràng trên, tắc tĩnh mạch mạc treo tràng trên (TM MTTT), hoặc u xâm lấn trực tiếp vào tĩnh mạch chủ (TMC) dưới, động mạch chủ, động mạch thân tạng, động mạch gan (dựa vào CT hoặc siêu âm nội soi)

Một số trường hợp nằm ở ranh giới cắt được, tuy nhiên ranh giới cắt được hay không cũng có nhiều định nghĩa khác nhau. Một số tác giả cho rằng u sát với động mạch tạng (bao quanh dưới ½ chu vi mạch), hoặc tắc một đoạn ngắn TM MTTT hay ngã ba TM MTTT và TMC. Một số tác giả khác bổ sung thêm trường hợp có hẹp nhưng không tắc hoàn toàn TMC [13].

Bệnh nhân có khối u ở ranh giới phẫu thuật được nên được hội chẩn điều trị hóa chất hoặc xạ trị tiền phẫu nhằm mục đích tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn khi u đã nhỏ đi.

Điều trị ung thư tuỵ tiến triển tại chỗ

Với sự phát triển của điều trị toàn thân, một số phác đồ FOLFIRINOX hoặc nab-paclitaxel kết hợp với gemcitabine cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn phác đồ gemcitabine đơn thuần khi điều trị ở giai đoạn di căn [14][15][16].  Các bệnh nhân có u lan rộng tại chỗ không phẫu thuật được hoặc u giáp biên nên được khuyến khích tham gia các thử nghiệm lâm sàng để tìm ra hướng điều trị hợp lý nhất. Điều trị tân bổ trợ (điều trị tiền phẫu) cho nhóm bệnh nhân này  nên được tiến hành ở các thử nghiệm lâm sàng [17].

U lan rộng tại chỗ không thể cắt bỏ

Loại u này chiểm khoảng 40% tổng số bệnh nhân ung thư tụy và chưa có phương thức điều trị chuẩn cho bệnh nhân ở giai đoạn này. Một số phương pháp điều trị bao gồm: xạ trị đơn thuần, hóa xạ trị và hóa trị đơn thuần

  • Hóa trị đơn thuần được khuyến cáo điều trị đầu tiên hơn là hóa xạ trị. Hóa xạ trị chỉ nên được chỉ định trong trường hợp bệnh tiến triển nhanh di căn gan, phúc mạc. Gemcitabine đơn thuần được coi là điều trị chuẩn. Trong một số trường hợp bệnh nhân có thể trạng tốt, bilirubin toàn phần dưới 1,5 lần giá trị bình thường, có thể điều trị bằng FOLFIRINOX. Tuy nhiên các bác sĩ lâm sàng hết sức cẩn trọng cho đến khi có kết quả của các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn do độc tính của phác đồ khá nhiều và nghiêm trọng [15],[18-22]. Một lựa chọn khác cho bệnh nhân đó là dùng gemcitabine kết hợp với nab-paclitaxel.
  • Với bệnh nhân không tiến triển nhanh, xạ trị điều biến liều hết hợp với truyền 5-FU liều thấp (200mg/m2) hằng ngày có kết quả tốt hơn xạ trị đơn thuần. Capecitabine có thể sử dụng để thay thế 5-FU. Hiện nay có rất ít dữ liệu so sánh gemcitabine với 5-FU hay capecitabine khi điều trị hóa xạ đồng thời, nhưng các chuyên gia đều khuyến cáo không nên sử dụng gemcitabine và chưa có một thử nghiệm lâm sàng nào chứng tỏ hóa trị đơn thuần ưu việt hơn hóa xạ trị nên hóa xạ trị có sử dụng 5-FU đường tĩnh mạch hằng ngày là phương pháp điều trị chuẩn với u ở giai đoạn này [16],[23–26].
  • Sau khi điều trị hóa xạ trị, nên đánh giá lại khả năng phẫu thuật triệt căn cho bệnh nhân[17].

Với u tuỵ ở ranh giới có thể phẫu thuật được

  • Mặc dù một số bệnh nhân có thể phẫu thuật được tại thời điểm chẩn đoán, nhưng hầu hết các trường hợp khả năng còn sót lại u rất cao. Do đó, điều trị tân bổ trợ bằng hóa xạ trị, hóa trị đơn thuần với mục đích khối u nhỏ lại thuận lợi cho phẫu thuật được khuyến cáo ở đa số trường hợp. Sau khi điều trị tân bổ trợ xong, các bệnh nhân nên được phẫu thuật thăm dò trước khi tiến hành phẫu thuật triệt căn [27–31].
  • Chiến lược điều trị cho nhóm bệnh nhân này chưa được thống nhất. Các bệnh nhân nên được khuyến khích tham gia các thử nghiệm lâm sàng để tìm ra hướng điều trị thích hợp nhất. Tuy nhiên hướng tiếp cận sẽ giống như nhóm bệnh nhân u lan rộng tại chỗ không thể cắt bỏ.

Với u có khả năng phẫu thuật

Mặc dù điều trị hóa xạ trị tân bổ trợ tương đối an toàn cho nhóm bệnh nhân u khu trú tại chỗ, hiện chưa có một nghiên cứu nào chứng minh hóa xạ trị tân bổ trợ giúp tăng khả năng cắt bỏ u, cải thiện thời gian sống thêm. Vì vậy, khi thực hành lâm sàng, hóa chất hoặc hóa xạ tiền phẫu không được chỉ định cho nhóm bệnh nhân này ngoại trừ các bệnh nhân đủ điều kiện và đồng ý tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng mới. Do đó, với u có khả năng phẫu thuật, nên tiến hành phẫu thuật triệt căn cho bệnh nhân càng sớm càng tốt [27–31].

Điều trị giai đoạn di căn xa

Đối với giai đoạn di căn xa (giai đoạn IV), điều trị hệ thống (hóa trị và điều trị đích) có vai trò cải thiện triệu chứng và sống thêm so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần. Với bệnh nhân có thể trạng tốt và Bilirubin toàn phần nhỏ hơn 1.5 lần giá trị bình thường, phác đồ FOLFIRINOX là lựa chọn thích hợp. Các trường hợp còn lại có thể điều trị bằng phác đồ có Oxaliplatin và 5 Fluorouracil như FOLFOX hoặc Gemcitabine đơn thuần hoặc Capecitabine đơn thuần [14,23,25,32,33]. Ung thư tụy thường bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR), do vậy gần đây có nhiều nghiên cứu đang tiến hành thử nghiệm thuốc phân tử nhỏ kháng Tyrosine Kinase của thụ thể EGF cũng như các kháng thể đơn dòng nhắm đích này như Cetuximab trên bệnh nhân ung thư tụy giai đoạn IV. Đây là xu hướng nghiên cứu  rất hứa hẹn và triển vọng trong tương lai [34].

Trường hợp thất bại với phác đồ bước 1 dựa trên Gemcitabine, bệnh nhân có thể trạng tốt, lựa chọn thích hợp bước 2 là phác đồ có oxaliplatin/fluoropyrimidinecombination như FOLFOX hoặc irinotecan liposomal kết hợp với FU và leucovorin [17].  

Trường hợp thất bại với phác đồ ban đầu là FOLFIRINOX, phác đồ bước 2 cho nhóm bệnh nhân này chưa rõ. Với bệnh nhân thể trạng tốt, lựa chọn hợp lý là gemcitabine kết hợp nab-paclitaxel hay gemcitabine đơn trị liệu [17].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr.

2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63:11–30.

3. Genkinger JM, Spiegelman D, Anderson KE, Bergkvist L, Bernstein L, van den Brandt PA, et al. Alcohol intake and pancreatic cancer risk: a pooled analysis of fourteen cohort studies. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009;18:765–76.

4. Brune KA, Lau B, Palmisano E, Canto M, Goggins MG, Hruban RH, et al. Importance of age of onset in pancreatic cancer kindreds. J. Natl. Cancer Inst. 2010;102:119–26.

5. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods. 2010;7:248–9.

6. Templeton AW, Brentnall TA. Screening and surgical outcomes of familial pancreatic cancer. Surg. Clin. North Am. 2013;93:629–45.

7. Duffy MJ, Sturgeon C, Lamerz R, Haglund C, Holubec VL, Klapdor R, et al. Tumor markers in pancreatic cancer: a European Group on Tumor Markers (EGTM) status report. Ann. Oncol. 2010;21:441–7.

8. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33:266–70.

9. Galli C, Basso D, Plebani M. CA 19-9: handle with care. Clin. Chem. Lab. Med. 2013;51:1369–83.

10. Bünger S, Laubert T, Roblick UJ, Habermann JK. Serum biomarkers for improved diagnostic of pancreatic cancer: a current overview. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011;137:375–89.

11. Zhang P, Zou M, Wen X, Gu F, Li J, Liu G, et al. Development of serum parameters panels for the early detection of pancreatic cancer. Int. J. Cancer. 2014;134:2646–55.

12. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66:7–30.

13. Winter JM, Cameron JL, Campbell KA, Arnold MA, Chang DC, Coleman J, et al. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: A single-institution experience. J. Gastrointest. Surg. 2006;10:1199–210; discussion 1210–1.

14. Conroy T, Gavoille C, Samalin E, Ychou M, Ducreux M. The role of the FOLFIRINOX regimen for advanced pancreatic cancer. Curr Oncol Rep. 2013;15:182–9.

15. Sadot E, Doussot A, O’Reilly EM, Lowery MA, Goodman KA, Do RKG, et al. FOLFIRINOX Induction Therapy for Stage 3 Pancreatic Adenocarcinoma. Ann. Surg. Oncol. 2015;22:3512–21.

16. Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A, Akan B, Koellblinger C, Goetzinger P, et al. NeoGemOx: Gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally advanced, nonmetastasized pancreatic cancer. Surgery. 2011;149:311–20.

17. Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, Rougier P, ESMO Guidelines Working Group. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii33–40.

18. Hosein PJ, Macintyre J, Kawamura C, Maldonado JC, Ernani V, Loaiza-Bonilla A, et al. A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma. BMC Cancer. 2012;12:199.

19. Capello M, Lee M, Wang H, Babel I, Katz MH, Fleming JB, et al. Carboxylesterase 2 as a Determinant of Response to Irinotecan and Neoadjuvant FOLFIRINOX Therapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 2015;107.

20. Stein SM, James ES, Deng Y, Cong X, Kortmansky JS, Li J, et al. Final analysis of a phase II study of modified FOLFIRINOX in locally advanced and metastatic pancreatic cancer. Br. J. Cancer. 2016;114:809–12.

21. Blazer M, Wu C, Goldberg RM, Phillips G, Schmidt C, Muscarella P, et al. Neoadjuvant modified (m) FOLFIRINOX for locally advanced unresectable (LAPC) and borderline resectable (BRPC) adenocarcinoma of the pancreas. Ann. Surg. Oncol. 2015;22:1153–9.

22. Boone BA, Steve J, Krasinskas AM, Zureikat AH, Lembersky BC, Gibson MK, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for borderline resectable and locally unresectable pancreatic cancer. J Surg Oncol. 2013;108:236–41.

23. Sinn M, Striefler JK, Sinn BV, Sallmon D, Bischoff S, Stieler JM, et al. Does long-term survival in patients with pancreatic cancer really exist? Results from the CONKO-001 study. J Surg Oncol. 2013;108:398–402.

24. Motoi F, Ishida K, Fujishima F, Ottomo S, Oikawa M, Okada T, et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 for resectable and borderline pancreatic ductal adenocarcinoma: results from a prospective multi-institutional phase 2 trial. Ann. Surg. Oncol. 2013;20:3794–801.

25. Schneider BJ, Ben-Josef E, McGinn CJ, Chang AE, Colletti LM, Normolle DP, et al. Capecitabine and radiation therapy preceded and followed by combination chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005;63:1325–30.

26. Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, Falk S, Cummins S, Wasan H, et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14:317–26.

27. Chang DK, Johns AL, Merrett ND, Gill AJ, Colvin EK, Scarlett CJ, et al. Margin clearance and outcome in resected pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2009;27:2855–62.

28. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Koniaris L, Kaushal S, Abrams RA, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J. Gastrointest. Surg. 2000;4:567–79.

29. Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA, Almond J, Beger HG, Pederzoli P, et al. Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1 randomized controlled trial. Ann. Surg. 2001;234:758–68.

30. Richter A, Niedergethmann M, Sturm JW, Lorenz D, Post S, Trede M. Long-term results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience. World J Surg. 2003;27:324–9.

31. Kuhlmann KFD, de Castro SMM, Wesseling JG, ten Kate FJW, Offerhaus GJA, Busch ORC, et al. Surgical treatment of pancreatic adenocarcinoma; actual survival and prognostic factors in 343 patients. Eur. J. Cancer. 2004;40:549–58.

32. Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, André T, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J. Clin. Oncol. 2005;23:3509–16.

33. Conroy T, Paillot B, François E, Bugat R, Jacob J-H, Stein U, et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer–a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J. Clin. Oncol. 2005;23:1228–36.

34. Bruns CJ, Solorzano CC, Harbison MT, Ozawa S, Tsan R, Fan D, et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor signaling by a novel tyrosine kinase inhibitor leads to apoptosis of endothelial cells and therapy of human pancreatic carcinoma. Cancer Res. 2000;60:2926–35.

Về Lương Tuấn Hiệp

Bác sỹ nội trú khóa 44- Trường Đại Học Y Hà Nội

Xem thêm

Tổng quan Liệu pháp miễn dịch | Phần 2

Tổng quan về liệu pháp miễn dịch dành cho các bác sĩ lâm sàng.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *