CƠ CHẾ DI CĂN CỦA UNG THƯ

Ung thư và di căn

Di căn là một vấn đề lớn trong quá trình kiểm soát ung thư. Trên thực tế, nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân ung thư thường do khối u di căn hơn là do khối u nguyên phát. Những nghiên cứu gần đây cho thấy, có đến 60 – 70% bệnh nhân được xác định di căn tại thời điểm chẩn đoán ung thư. Những bệnh nhân, tại thời điểm hiện tại, dù không có bằng chứng di căn trên lâm sàng, cũng có nguy cơ di căn. Khoảng 1/3 phụ nữ có hạch gác cửa âm tính tại thời điểm phẫu thuật khối u nguyên phát ở vú, sẽ phát triển khối u thứ hai có thể phát hiện trên lâm sàng. Thậm chí với những khối u nhỏ và hạch âm tính (T1N0) tại thời điểm phẫu thuật, có đến 15 – 25% trường hợp có di căn xa. Chính vì vậy, hiểu rõ về những yếu tố dẫn đến sự di căn của ung thư là thực sự quan trọng.

Di căn là một quá trình phức tạp. Để xâm lược thành công vào vị trí thứ phát và trở thành một khối u di căn có thể phát hiện trên lâm sàng, một tế bào ung thư phải trải một chuỗi gồm nhiều bước. Những bước tiêu biểu bao gồm: chia tách từ khối u ban đầu; xâm nhập vào khoảng gian bào và màng đáy; lưu hành và sống sót trong hệ thống tuần hoàn, trong hạch lympho hoặc phúc mạc; và sau đó bắt lấy cơ quan đích.

Quá trình di căn gồm nhiều giai đoạn phức tạp

Di căn là một quá trình kém hiệu quả. Ở mỗi bước, để tồn tại, tế bào ung thư phải thoát khỏi sự truy bắt của hệ thống miễn dịch và quá trình chết theo chương trình. Sai sót trong bất kỳ bước nào có thể dẫn đến thất bại trong quá trình di căn. Chính vì vậy, khối u có thể giải phóng hàng triệu tế bào ung thư vào dòng máu mỗi ngày, nhưng có rất ít khối u di căn trên lâm sàng được hình thành. Đôi khi, vi di căn có thể được hình thành, nhưng phần lớn những tổn thương tiền lâm sàng này sẽ bị thoái hóa. Điều này có thể do quá trình chết theo chương trình.

Trong nhiều năm nay, đã có nhiều giả thuyết được đưa ra để cố gắng giải thích quá trình di căn, nhưng không có bất kỳ giả thuyết nào giải thích được tất cả các tình huống trong lâm sàng. Trong bài tổng quan này, chúng ta sẽ xem xét những mô hình được phát triển để cố gắng hiểu về cơ chế của quá trình phức tạp này.

Các mô hình di căn của ung thư: (a) mô hình tiến triển; (b) mô hình ngăn tạm thời; (c) mô hình kết hợp; (d) mô hình chuyển gen; (e) mô hình sinh ung thư sớm; (f) mô hình khuynh hướng di truyền

1. Mô hình tiến triển

Mô hình tiến triển, được đề xuất bởi Nowell, là mô hình được chấp nhận rộng rãi nhất trong 30 năm qua. Mô hình này cho rằng có những sự biến đổi liên tục về mặt di truyền xảy ra trong khối u nguyên phát. Kết quả là, một phần nhỏ các tế bào trong khối u sẽ có đầy đủ khả năng để di căn.

Sự kém hiệu quả của quá trình di căn được giải thích do không phải bất cứ tế bào nào trong khối u nguyên phát đều có khả năng di căn. Chỉ những tế bào có đủ những sự biến đổi cần thiết mới hoàn thành các bước của quá trình di căn.

Các dòng tế bào khác nhau tồn tại trong khối u sẽ có khả năng di căn khác nhau. Mặt khác, những quần thể tế bào riêng biệt, khác nhau về đặc điểm di truyền, sẽ di căn đến các cơ quan đích khác nhau. Sự tồn tại của gen ức chế di căn (metastasis suppressors) cũng hỗ trợ cho giả thiết những biến đổi di truyền trong tế bào là quan trọng đối với quá trình di căn.

Tuy nhiên, mô hình này vẫn có những hạn chế. Thứ nhất, mô hình tiến triển cho rằng, khối u ban đầu phải sở hữu số lượng tế bào đủ lớn, để có thể dẫn đến những biến đổi di truyền cần thiết cho quá trình di căn. Tuy nhiên, sự vắng mặt của các khối u nguyên phát, trong những trường hợp ung thư di căn chưa rõ nguyên phát (unknown-primary cancer), là trái ngược với mô hình này. Những trường hợp ung thư di căn chưa rõ nguyên phát chiếm đến 5% các khối u đặc. Thứ hai, những biến đổi di truyền của tế bào, cơ sở cho mô hình tiến triển, đáng ra phải giữ ổn định sau các thế hệ. Nhưng khả năng di căn của những tế bào ung thư lại giảm đáng kể chỉ sau vài thế hệ. Điều này là một nghịch lý.

2. Mô hình ngăn tạm thời

Mô hình ngăn tạm thời, được đưa ra bởi Weiss, cho rằng tất cả các tế bào trong khối u, do có cùng nguồn gốc từ một tế bào, nên có khả năng di căn như nhau. Tuy nhiên, tại một thời điểm, tùy thuộc vào các sự kiện ngẫu nhiên trong vi môi trường hoặc khả năng tiếp cận mạch máu, chỉ một số lượng nhỏ tế bào có khả năng hoàn thành quá trình di căn.

Mô hình ngăn tạm thời cũng có những điểm chưa hợp lý. Các nghiên cứu đều cho thấy, các tế bào trong khối u là không đồng nhất. Mặt khác, sự bất ổn của bộ gen là một đặc điểm nổi bật của các tế bào ung thư. Những biến đổi càng nhiều trong nhiễm sắc thể thường có tiên lượng càng kém. Những tế bào phân lập từ khối u di căn không có khả năng di căn như những tế bào của u nguyên phát. Điều này có thể do những biến đổi liên tục của bộ gen đã làm phá vỡ sự cân bằng cần thiết bên trong tế bào, khiến tế bào không hoàn thành các bước của quá trình di căn. Chính vì vậy, sẽ là thiếu thuyết phục nếu cho rằng khả năng di căn của ung thư chỉ dựa vào những sự kiện ngẫu nhiên.

3. Mô hình hợp nhất

Để có thể di căn, các tế bào khối u phải tách khỏi màng đáy, phá vỡ các mối nối liên kết chặt chẽ với những tế bào lân cận, di chuyển ra khỏi khối u nguyên phát vào khoảng gian bào, chuyển động như amip vào các mạch máu và mạch hạch huyết, sau đó được giữ lại ở vị trí thứ phát, thoát mạch và tăng sinh. Điều đáng lưu ý là những khả năng này không phải là những đặc tính của tế bào biểu mô, mà đó là đặc tính của các tế bào bạch cầu.

Xuất phát từ điều đó, một giả thiết được đặt ra, để giải thích cho sự di căn của các tế bào khối u có nguồn gốc biểu mô, là các tế bào ung thư nhận được những đặc tính của tế bào bạch cầu. Điều này xảy ra nhờ sự kết hợp của tế bào ung thư biểu mô và tế bào bạch cầu. Mặt khác, tế bào bạch cầu có thể hấp thu DNA của tế bào ung thư tồn tại trong hệ thống tuần hoàn. Sự hiện diện với số lượng đáng kể bạch cầu, đại thực bào và các chất trong khối u, khiến một số nhà nghiên cứu cho rằng chúng có thể là đối tác để dung hợp với tế bào ung thư.

Trên thực tế, hợp nhất tế bào là một phần quan trọng trong sinh lý bình thường của con người. Các tế bào cơ hợp nhất để tạo thành các sợi cơ đa nhân. Các tế bào xương, các tế bào khổng lồ và các tế bào Langerhans được hình thành thông qua hợp nhất của các đơn bào hoặc đại thực bào.

Tuy nhiên, tại thời điểm hiện tại, chưa có bằng chứng thuyết phục rằng sự dung hợp tế bào đóng một vai trò quan trọng trong khả năng di căn. Điều đó cho thấy sự hợp nhất của hai tế bào trong các khối u là một nhiệm vụ khó khăn. Chính vì vậy, giả thuyết này chưa nhận được sự quan tâm của cộng đồng nghiên cứu ung thư cho đến nay.

Ảnh: Journal of Emerging Investigators

4. Mô hình chuyển gen

Kể từ khi tìm thấy sự hiện diện của DNA khối u trong hệ thống tuần hoàn, một số nhà nghiên cứu cho rằng, khả năng di căn có thể được tạo ra bằng cách chuyển ngang những vật chất di truyền của tế bào ung thư. Giả thuyết này đề xuất rằng khả năng di căn không phải từ những tế bào trong hệ thống tuần hoàn mà do sự hấp thu DNA bởi những tế bào ở vị trí thứ phát.

Tuy nhiên, có một vài hạn chế cho giả thuyết này. Thứ nhất, giả thuyết này không giải thích được những cơ quan đích trong quá trình di căn. Thứ hai, trong in vivo, sự lập trình lại bộ gen của tế bào bằng cách hấp thụ DNA của khối u, sẽ dẫn đến hình thành những tế bào giống với khối u ban đầu. Thứ ba, phải cần có sự hấp thu DNA đủ để xảy ra các “di căn” ở vị trí thứ phát. Tuy nhiên, xác suất xảy ra những sự kiện này, để dẫn đến hình thành số lượng lớn các di căn ở mỗi bệnh nhân, là rất thấp. Do đó, mặc dù DNA tồn tại trong hệ thống tuần hoàn của bệnh nhân, nhưng đây không phải là cơ chế phổ biến để hình thành các khối u thứ phát.

5. Mô hình sinh ung thư sớm

Năm 2002 – 2003, hai nhóm nghiên cứu khác nhau đã tìm thấy trong tế bào ung thư những gen xác định khả năng di căn và không di căn của ung thư. Sự hiện diện của những gen xác định khả năng di căn của khối u đã gợi ý rằng bản thân khối u nguyên phát đã sở hữu khả năng di căn vốn có.

Chính vì vậy, một số tác giả đã đề xuất rằng xu hướng di căn đã được thiết lập sớm trong quá trình sinh ung thư. Thậm chí, xu hướng di căn có khả năng xảy ra đồng thời với những biến đổi trong tế bào để hình thành khối u ban đầu. Điều này không phù hợp với mô hình tiến triển, khi cho rằng chỉ một số lượng nhỏ những tế bào ung thư ban đầu đạt được những thay đổi cần thiết trong bộ máy di truyền để có thể di căn.

Việc thiết lập sớm trạng thái di căn dẫn đến kết quả là phần lớn những tế bào trong khối u mang gen biểu hiện quá trình di căn. Giả thuyết này có thể giải thích sự di căn của những khối u không rõ nguyên phát.

Cũng như mô hình tiến triển, mô hình này tồn tại một số hạn chế. Thứ nhất, nếu khả năng di căn được xác định ngay từ đầu cùng với những biến đổi sinh ung thư, thì phần lớn những tế bào khối u đều có thể sở hữu khả năng di căn. Do đó, khả năng di căn xa sẽ có hiệu quả cao hơn, thay vì kém hiệu quả, như những quan sát trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra, mô hình này không nhất thiết loại trừ khả năng tồn tại của các quần thể tế bào hiếm trong các khối u nguyên phát. Cuối cùng, giả thuyết này không giải thích được sự không đồng nhất của bộ gen được quan sát thấy ở những bệnh nhân ung thư (được gọi là tính đa hình di truyền).

6. Mô hình khuynh hướng di truyền

Giả thuyết sinh ung thư sớm dựa trên giả định rằng những gen dự đoán di căn được tạo ra do những đột biến di truyền. Trên thực tế, các gen dự đoán di căn không chỉ là những gen có thể thúc đẩy sự di căn, mà còn có thể là thước đo tính nhạy cảm của mỗi người trong quần thể. Các nghiên cứu cho thấy gen SIPA1, cũng như các gen đa hình khác, có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc thiết lập tính nhạy cảm với di căn ở người.

Nếu điều này là đúng, thì mô hình tiến triển và sinh ung thư sớm có thể được điều chỉnh. Tính nhạy cảm di căn, là sự phản ánh của các gen trong tế bào, đã được thiết lập trước hoặc trong khi diễn ra những biến đổi gây ung thư, như dự đoán của mô hình sinh ung thư sớm. Sau đó, các đột biến cũng sẽ tiếp tục xảy ra trong quá trình phát triển của khối u, cho đến khi một số tế bào ung thư đạt được khả năng cần thiết để di căn, như dự đoán của mô hình tiến triển.

Trong tương lai, chúng ta có thể đánh giá khả năng di căn bằng cách sử dụng những mô không phải khối u, ngay cả trước khi ung thư phát triển. Các sản phẩm gen có thể khác nhau giữa các mô, nhưng sự nhạy cảm của các tế bào về cơ bản là phổ biến ở các mô khác nhau. Chính vì vậy, về mặt lý thuyết, có thể sử dụng bất kỳ mô nào để đánh giá khả năng nhạy cảm của một người.

Ảnh hưởng của vi môi trường

Vi môi trường là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến không chỉ khối u nguyên phát mà còn cả các khối u di căn. Vai trò của vi môi trường trong quá trình di căn đã nhận được quan tâm nhiều hơn trong những năm gần đây, và đã được công nhận là nhân tố chính, tiềm tàng trong quá trình tiến triển. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng sự suy giảm của đại thực bào không ảnh hưởng đến khối u ban đầu, nhưng làm giảm đáng kể gánh nặng di căn. Các đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong sự chuyển động của tế bào ung thư tại vị trí ban đầu và sự xâm nhập của các tế bào ung thư vào hệ mạch.

Vi mô trường đóng vai trò quan trọng ở ví trí thứ phát cũng như ở khối u nguyên phát. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng: khối u nguyên phát sẽ huy động các tế bào có nguồn gốc từ tủy xương đến các cơ quan di căn đích, trước khi các tế bào ung thư tìm đến. Ở cơ quan đích, những tế bào có nguồn gốc tủy xương sẽ tạo ra vi môi trường có lợi cho sự tồn tại và phát triển của tế bào ung thư.

Tóm lại, quá trình di căn vẫn là một bí ẩn, bất chấp những nỗ lực của chúng ta để làm sáng tỏ sự phức tạp của nó. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra để giải thích quá trình này. Tuy nhiên, không có giả thuyết nào có thể giải thích hoàn toàn các trường hợp lâm sàng của quá trình di căn. Các giả thuyết khác nhau về di căn cũng không nhất thiết loại trừ lẫn nhau. Những hiểu biết rõ hơn về di căn sẽ là thực sự cần thiết để giảm tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư.

BS. Lê Văn Thành – Bệnh viện K

Bản tiếng Anh: Mechanisms of metastasis, Kent W Hunter và cộng sự.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605099/

Về Lê Văn Thành

- Tốt nghiệp Bác sỹ Đa khoa và Bác sỹ Nội trú chuyên ngành Ung thư trường Đại học Y Hà Nội - Công tác tại khoa Ngoại bụng 1, Bệnh viện K cơ sở Tân Triều, từ 2018-nay

Xem thêm

Bệnh nhân ung thư và câu hỏi: “TÔI SẼ SỐNG ĐƯỢC BAO LÂU?”

“Tôi sẽ sống được bao lâu?” Đó là câu hỏi mà bệnh nhân và người thân hay hỏi nhất khi được chẩn đoán ung thư. Tuy nhiên, bác sỹ không phải là người có thể tiên đoán trước được tương lai. Lúc này, bác sỹ sẽ phải dựa vào kinh nghiệm của những bệnh nhân đã mắc ung thư trước đó, trong các nghiên cứu, để đưa ra những ước tính trên những con số cụ thể. Những con số này được gọi là tỷ lệ sống thêm. Vậy tỷ lệ sống thêm có những ý nghĩa và những hạn chế gì?