UNG THƯ HỌC
Kết quả điều trị phẫu thuật
- Tử vong và biến chứng trong và sau mổ
Cắt gan đã trở thành một phẫu thuật an toàn trong 2 thập kỷ qua, tỷ lệ tử vong chỉ dưới 5% mặc dù các phẫu thuật phức tạp hơn được thực hiện trên những bệnh nhân cao tuổi và những bệnh nhân có tổn thương gan rộng. Tỷ lệ tử vong liên quan chủ yếu tới khối lượng gan cắt bỏ. Fong [9] Y nghiên cứu trên 456 bệnh nhân thấy tỷ lệ tử vong sau cắt phân thùy hoặc cắt tại chỗ chỉ là 0,5% tăng lên 4,6% trong trường hợp cắt bỏ rộng hơn.
Tỷ lệ biến chứng sau cắt gan ở hầu hết các thông báo thay đổi từ 20 – 40% [9]. Các biến chứng phổi như viêm phổi, xẹp phổi chiếm 5 – 10%. Tràn dịch màng phổi là biến chứng thường gặp sau phẫu thuật gan thường được điều trị nội. Biến chứng tim gặp 3 – 5% các trường hợp. Các biến chứng về vết mổ khoảng 5%, áp xe tồn dư, rò mật, tích tụ mấu từ 2 – 5%. Suy gan và chảy máu gặp với tỷ lệ thay đổi từ 1 – 5%. Suy gan phụ thuộc nhiều vào khối lượng gan cắt bỏ. Vì vậy đối với những trường hợp cắt gan nói chung và cắt gan lớn nói riêng ngoài yêu cầu đánh giá chức năng gan qua ICG test ( độ thanh thải của gan với chất màu xanh Indocyanine), mức độ Fibrose của gan còn phải đánh giá được thể tích gan còn ại bằng chụp cắt lớp không gian 3 chiều.
- Thời gian sống thêm sau mổ
Các nghiên cứu về phẫu thuật di căn gan do ung thư đại trực tràng cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ thay đổi từ 21 – 50%. Sự khác nhau về thời gian sống thêm sau mổ chủ yếu do việc lựa chọn bệnh nhân. Những số liệu theo dõi lâu hơn vẫn còn ít, tuy nhiên có 2 nghiên cứu báo cáo tỷ lệ sống 10 năm sau mổ là 20% và 23%, điều này chỉ ra rằng phẫu thuật có thể chữa khỏi những di căn gan do ung thư đại trực tràng [3] [4] [10].
- Tái phát
Tái phát u gặp trong khoảng 2/3 các trường hợp. Khoảng 50% trường hợp là tái phát tại gan, số còn lại là tái phát ở phổi và hoặc các tạng khác trong ổ bụng. Những trường hợp tái phát ở gan cũng như ở phổi có thể cân nhắc việc mổ lại. Một vài nghiên cứu đã công bố tỷ lệ sống 5 năm sau mổ ở những bệnh nhân cắt gan lần thứ hai bị di căn gan do ung thư đại trực tràng là 30%. Hơn nữa, những kỹ thuật phát hủy khối u tại chỗ có thể áp dụng được ở nhóm bệnh nhân này [2] [11].
Với xu hướng thực hiện những phẫu thuật gan lần thứ hai, thứ ba hoặc thậm chí lần thứ tư do bệnh tái phát, nên tránh cắt gan rộng khi không lấy được hết tổn thương. Việc cắt gan rộng như cắt nửa gan cho những tổn thương đơn độc nên tránh nếu có thể. Khuynh hướng cắt gan tiết kiệm tạo ra cơ hội tốt hơn cho việc phẫu thuật gan lần sau.
Các yếu tố tiên lượng
Hiệu quả điều trị phẫu thuật di căn gan do ung thư đại trực tràng phụ thuộc vào các yếu tố sau (đã được chứng minh):
- Khả năng phẫu thuật triệt căn: ở những bệnh nhân mà diện cắt gan vẫn còn lại tế bào ung thư thì thời gian sống sau mổ không khác gì tiến triển tự nhiên của bệnh. Do vậy, đạt được diện cắt gan không có tế bào ung thư luôn là mục tiêu của phẫu thuật [2] [6].
- Số lượng và kích thước nhân di căn: Fong [9] Y và cộng sự thông báo tỷ lệ sống 5 năm sau mổ ở những bệnh nhân có dưới 4 nhân di căn là 47%, so sánh với 24% ở những bệnh nhân có trên 4 nhân di căn. Tuy nhiên, mối liên quan giữa thời gian sống thêm sau mổ và số lượng nhân di căn lại không quan sát thấy trong nghiên cứu trên những bệnh nhân có diện cắt gan không còn tế bào ung thư của Elias. Điều này có nghĩa là khi còn có thể lấy bỏ hết những di căn gan thì số lượng nhân di căn cũng ít quan trọng. Cũng tương tự đối với đường kính của nhân di căn gan, bệnh nhân có tổn thương lớn thì khả năng tái phát cao hơn. Tuy nhiên sự khác biệt về thời gian sống sẽ gần nhau khi những tổn thương này được lấy bỏ với diện cắt gan không còn tế bào ung thư.
- Các yếu tố khác: Thời gian xuất hiện di căn (cùng thời điểm với khối u nguyên phát hay xuất hiện sau đó), giai đoạn bệnh của khối u nguyên phát và nồng độ CEA [15]. Mỗi một yếu tố này chỉ có một tác động nhất định đối với thời gian sống sau mổ và không nên coi là chống chỉ định phẫu thuật tuyệt đối. Để có ngay được nhưng quyết định lâm sàng, một số thang điểm đã được giới thiệu dựa trên những yếu tố tiên lượng này . Những thang điểm này kết hợp một số yếu tố tiên lượng mà tổng số điểm có thể được sử dụng để lựa chọn bệnh nhân phẫu thuật hoặc phân loại bệnh nhân để đánh giá và so sánh kết quả các thử nghiệm lâm sàng. Ở thang điểm sử dụng 5 yếu tố (kích thước nhân di căn >5cm, thời gian khỏi bệnh hoàn toàn <12 tháng, số lượng nhân di căn > 1, u nguyên phát có di căn hạch, nồng độ CEA >200ng/ml) Fong Y và cộng sự [9] đã chỉ ra kết quả tốt với tỷ lệ sống 5 năm sau mổ >40% ở những bệnh nhân có tới hai yếu tố trên. Tỷ lệ sống 5 năm sau mổ giảm xuống <20% ở những bệnh nhân có ba hoặc lớn hơn ba yếu tố trên.
Các phương pháp làm tăng tỷ lệ phẫu thuật
- Điều trị hóa chất trước mổ
Đối với những trường hợp chống chỉ định phẫu thuật do u xâm lấn rộng, sự phối hợp điều trị hóa chất có thể biến những tổn thương không cắt bỏ được thành cắt bỏ được, trong dó khác đồ hay được sử dụng là 5FU/LV/Oxaliplatin. Với phác đồ sử dụng FOLFOX, tỷ lệ bệnh nhân có thương tổn trở nên cắt bỏ được xấp xỉ 30%. Thời gian sống thêm sau mổ sau điều trị kết hợp hóa chất trước mổ và phẫu thuật tương đương phẫu thuật đơn thuần. Nghiên cứu của Mismuth và cộng sự tỷ lệ sống 5 năm sau mổ điều trị kết hợp hóa chất với phẫu thuật là 40%.
- Phẫu thuật nhiều thì kết hợp làm tắc tĩnh mạch cửa chọn lọc
Cắt bỏ nhân di căn gan có thể dẫn tới biến chứng suy gan sau mổ nghiêm trọng nếu thể tích gan còn lại quá nhỏ, không đảm bảo chức năng. Phương pháp cắt gan nhiều thì kết hợp với làm tắc tĩnh mạch cửa chọn lọc trong điều trị di căn gan đã giải quyết được vấn đề này.
Làm tắc tĩnh mạch cửa chọn lọc gây teo phần gan có tổn thương và gây tăng sinh phần nhu mô gan ở phần gan lành còn lại. Sự thoái hóa tế bào gan bắt đầu 1 ngày sau khi làm tắc tĩnh mạch cửa và đạt cao nhất vào từ 12 – 14 ngày [12]. Thể tích của phần gan còn lại có thể tăng lên từ 7 – 27% (trung bình là 12%). Bằng cách này, sự bảo tồn chức năng phần gan còn lại tăng lên trong vòng từ 2 – 4 tuần.
Makuuchi và cộng sự là những người đầu tiên áp dụng làm tắc tĩnh mạch cửa để phòng ngừa thiếu hụt thể tích gan sau cắt gan lớn cho những trường hợp ung thư gan nguyên phát [13]. Trong nghiên cứu của nhóm tác giả này, làm tắc tĩnh mạch cửa chọn lọc không gây ra tác dụng phụ nào. Sự teo phần gan làm tắc tĩnh mạch cửa đạt được ở 12/14 bệnh nhân. Một bệnh nhân chết do vàng da và nhiễm trùng đường mật. Một bệnh nhân chết do viêm gan 3 tháng sau mổ. Còn những bệnh nhân khác đều không bị suy gan sau mổ.
Từ 1986 đến 2000, có 16 nghiên cứu về làm tắc tĩnh mạch cửa tiến hành trên 409 bệnh nhân. Tỷ lệ biến chứng sau mổ từ 0 – 10%, tỷ lệ tử vong sau mổ từ 0 – 6,5% ở bệnh nhân không xơ gan và 6 – 7% ở bệnh nhân xơ gan. Tỷ lệ sống 5 năm sau mổ là 29% trong nghiên cứu của Elias và 40% trong nghiên cứu của Azoulay. Kết quả này chứng tỏ làm tắc tĩnh mạch cửa là một kỹ thuật có khả năng làm tăng độ an toàn phẫu thuật cắt gan và làm tăng khả năng cắt bỏ những khối u gan.
Đối với những bệnh nhân có di căn gan lan tỏa cả 2 thùy thì phương pháp cắt gan nhiều thì có thể được thay đổi bởi một số kỹ thuật khác. Lần mổ đầu tiên sẽ lấy bỏ tối đa số lượng nhân di căn. Sự tái sinh phần nhu mô gan còn lại sẽ đi kèm sự tăng thể tích gan chức năng, có thể thắt tĩnh mạch cửa trong mổ. Trong khoảng thời gian này, sử dụng hóa chất toàn thân để ngăn cản sự phát triển tự nhiên của nhân di căn. Ở lần phẫu thuật sau, khi mà thể tích gan chức năng được khôi phục, những nhân di căn còn lại sẽ được lấy bỏ. Nghiên cứu của Adam và cộng sự [14] trên 13 bệnh nhân áp dụng chiến thuật cắt gan 2 thì cho tỷ lệ sống 5 năm sau mổ là 35% với thời gian sống trung bình là 31 tháng.
Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ
Một số trường hợp cắt bỏ nhân di căn gan không cho phép lấy bỏ hết tổ chức ung thư do số lượng nhân di căn hoặc vị trí của di căn (di căn 2 thùy, tái phát tại gan không lấy bỏ được). Ở nhóm bệnh nhân này, các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ như đốt sóng cao tần hoặc áp lạnh có thể sử dụng để điều trị các tổn thương ung thư.
- Thủ thuật phá hủy u bằng phương pháp áp lạnh: khối u bị làm đông lạnh bởi khí nitơ lỏng chạy quanh một đầu dò đặt vào giữa khối u. Sự phá hủy khối u trong áp lạnh đạt được bởi quá trình tan đông của tổ chức u gây ra chết tế bào và hoại tử vi mạch.
- Thủ thuật phá hủy y bằng đốt sóng cao tần: một điện cực nhỏ được đặt vào giữa khối u để phân phát năng lượng sóng cao tần tới tổ chức. Sóng cao tần tạo ra sự dịch chuyển của các ion, sự dịch chuyển này sẽ chuyển thành nhiệt ma xát và gây ra sự phá hủy các protein và màng tế bào. Phá hủy u bằng phương pháp này rất có hiệu quả đối với khối u có đường kình dưới 3cm.
Mức độ phá hủy u của cả hai phương pháp này được theo dõi trên siêu âm. Trong áp lạnh, 1 quả cầu băng được tạo thành xung quanh đầu dò, qủa cầu băng này cần có đường kính vượt quá khối u khoảng 1cm. Đối với sóng cao tần, 1 vùng tăng âm được tạo thành xung quanh đầu diện cực và tương ứng với vùng điều trị. Việc đánh giá quá trình phá hủy u có đạt được hay không (bao gồm cả 1 vành nhu mô gan bình thường) trong sóng cao tần thường khó hơn so với áp lạnh.
Không giống như áp lạnh sử dụng điện cự lên tới 10mm. Sóng cao tần được sử dụng như 1 kỹ thuật ít can thiệp qua đường nội soi hoặc xuyên qua da. Kim diện cự dùng trong sóng cao tần thường nhỏ, dễ dàng xuyên vào tổ chức u mà tổn hại gì cho nhu mô gan lành. Tuy nhiên, đường kính của những thương tổn được điều trị bởi sóng cao tần lại nhỏ hơn so với phương pháp áp lạnh.
- Chỉ định: Chỉ định chính của là những di căn gan không cắt bỏ triệt để u, có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với phẫu thuật. Phẫu thuật lấy bỏ những u chính, các khối u còn sót lại sẽ được điều trị bởi thủ thuật phá hủy u tại chỗ.
- Kết quả: Cả hai kỹ thuật trên đều đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc phá hủy các di căn gan do ung thư đại trực tràng, tỷ lệ tái phát tại vùng được điều trị từ 5 – 30% [15]. Sự tái phát liên quan trực tiếp đến đường kính của khối u nhất là các u trên 4cm. Khi tái phát tại gan, thường kèm tái phát cả ngoài gan. Phương pháp sử dụng sóng cao tần là 1 thủ thuật rất an toàn với tỷ lệ biến chứng dưới 10% [16]. Phương pháp áp lạnh có tỷ lệ biến chứng từ 10 – 20% như sốc áp lạnh.
Nếu sử dụng kết hợp phá hủy và cắt bỏ u, tỷ lệ sống thêm 1 năm và 2 năm sau mổ đạt 80 % và 60%. Thời gian sống trung bình thay đổi từ 26 – 32 tháng [17]. Với phương pháp sóng cao tần có hai nghiên cứu thông báo tỷ lệ sống 1 và 2 năm sau mổ là 81% và 67% [18] [19] . Những kết quả này đã được chứng minh là tốt hơn so với điều trị hóa chất đơn thuần.
Tuy vậy, tác động của các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ lên thời gian sống thêm sau mổ vẫn chưa rõ ràng. Chưa có một nghiên cứu ngẫu nhiên nào so sánh hiệu quả của kết hợp phá hủy u tại chỗ và hóa chất so với dùng hóa chất đơn thuần. Do đó kết quả tốt hơn của phương pháp phá hủy khối di căn gan tại chỗ so với dùng hóa chất như đã thông báo trong Y văn, có thể là do phương pháp lựa chọn bệnh nhân. Đặc biệt những bệnh nhân được lựa chọn để điều trị phá hủy u tại chỗ thường có số lượng nhân di căn ít (dưới 10 nhân di căn) trong khi bệnh nhân điều trị hóa chất thường có số lượng nhân di căn nhiều hơn.
Điều trị hóa chất – điều trị đích
Điều trị hóa chất bổ trợ sau cắt bỏ nhân di căn có thể làm giảm tỷ lệ tái phát hay không vẫn còn là vấn đề đang bàn luận
Những nghiên cứu hồi cứu điều trị hóa chất (cơ bản là 5FU) cho kết quả khác nhau. Lorenz và cộng sự (Đức) thực hiện trên nhiều trung tâm đã chỉ ra rằng điều trị bổ trợ sau mổ bằng 5Fu và axit Folinic đường động mạch gan không cải thiện thời gian sống thêm sau mổ [20]. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân không điều trị bổ trợ vẫn cao – 35%.
Một vài nghiên cứu gần đây Mỹ lại cho thấy hiệu quả rõ ràng của việc điều trị hóa chất (chủ yếu là 5FU) sau cắt bỏ di căn gan. The Kemeny, tỷ lệ sống 3 năm sau mổ ở nhóm điều trị hóa chất kết hợp phẫu thuật là 58% trong khi ở nhóm điều trị phẫu thuật đơn thuần chỉ là 34% [21]. Cũng theo Kemeny và cộng sự, vừa điều trị hóa chất đường tĩnh mạch, vừa truyền hóa chất vào động mạch gan cho kết quả tốt hơn là chỉ điều trị hóa chất đơn thuần đường tĩnh mạch, tỷ lệ sống 2 năm tương ứng là 86% và 72% [22]. Hiện tại tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu âu (EORTIC) đang tiến hành nghiên cứu so sánh điều trị phẫu thuật đơn thuần và điều trị phẫu thuật phối hợp với điều trị hóa chất sử dụng 5FU, Leucovorin và Oxaliplatin trước và sau mổ.
- Công thức 5- FU/LV [23]
Hiện nay, công thức hóa chất hay được sử dụng nhất trong ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn là 5 – Fluorouracin ( 5-FU) kết hợp với Leucovorin (LV). Leucovorin làm tăng hoạt động của 5 FU và đem lại tỉ lệ đáo ứng xấp xỉ 20% và thời gian sống trung bình khoảng 12 tháng. Có nhiều công thức khác nhau được so sánh bằng các nghiên cứu ngẫu nhiên chỉ ra tỷ lệ đáp ứng và độ tính khác nhau nhưng chưa có nghiên cứu nào chứng minh hiệu quả trong việc kéo dài thời gian sống sau mổ. Phác đồ sử dụng 5-FU truyền liên tục dễ dung nạp và cho tỉ lệ đáp ứng tốt hơn so với dùng liều cao 5-FU (nhiều tác dụng phụ và biến chứng của đường truyền tĩnh mạch trung ương).
- Công thức Irinotecan/Oxaliplatin [24]
Nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh hiệu quả của 5-FU/LV và 5-FU/LV/Irinotecan cho thấy công thức có irinotecam có hiệu quả tốt hơn về thời gian sống thêm sau mổ. Tỷ lệ đáp ứng với điều trị tương ứng là 31% và 49%; thời gian sống chưa thấy tái phát là 4,5 và 6,7 tháng (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê). Do vậy nhiều nước công thức 5-FU/LV/Irinotecan được lựa chọn hàng đầu trong đièu trị ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến triển và cho kết quả về thời gian sống trung bình là 15 – 17 tháng.
Những nghiên cứu gần đây về kết hợp 5-FU/LV và Oxaliplatin cho thấy kết quả tốt về tỷ lệ đáp ứng đều trị và thời gian sống chưa tái phát nhưng không cải thiện thời gian sống htêm sau mổ [13], tuy nhiên đây cũng là phác đồ được nhiều nước chấp nhận.
Nếu kết hợp Irinotecan hoặc Oxaliplatin với 5-FU/LV thì độc tính sẽ tăng lên nhiều. Hiện nay các nhà ung thư học vẫn coi công thứ 5-FU/LV như lựa chọn hàng đầu.
- Các nhóm thuốc điều trị đích [3]
Bevacizumab (Avastin): là kháng thể đơn dòng gắn vào yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF) và bất hoạt thụ thể này ức chế sự hình thành mạch tân tạo nuôi u.
Cetuximab (Erbitux): là kháng thể đơn dòng khi gắn với phần ngoài màng của yếu tố phát triển biểu mô (EGFR – một receptor xuyên màng loại glycoprotein thuộc họ HER) làm bất hoạt thụ thể này.
Panitumumab: tương tự cetuximab với đích là EGFR
Pembrolizumab, Nivolumab: là kháng thể đơn dòng ức chế PD-1/PD-L1 được sử dụng để điều trị ung thư đại tràng có MSI-H hoặc dMMR khi ung thư giai đoạn muộn hoặc tiến triển sau điều trị không đáp ứng với hóa trị liệu bằng fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan
Ipilimumab là một kháng thể đơn dòng có tác dụng kích hoạt hệ thống miễn dịch với đích CTLA-4, một thụ thể protein điều hòa hệ thống miễn dịch.
Trastuzumab: thuốc điều trị đích với thụ thể Her-2/Neu dương tính
Điều trị hóa chất tại chỗ: phương pháp này được tranh cãi trong một thời gian dài.. Dựa vào đặc điểm của các khối u gan được nuôi dưỡng chủ yếu bằng động mạch gan khác với nhu mô gan lành chủ yếu được nuôi dưỡng bằng tĩnh mạch cửa. Do vậy khi sử dụng phương pháp hóa chất đường động mạch gan sẽ làm tăng thời gian và nồng độ thuốc gây độc tế bào tại chỗ, tăng hiệu quả tác dụng đồng thời làm giảm tác dụng phụ toàn thân. Hóa chất được sử dụng là Floxuridine (thuộc nhóm Fluoropyrimidine) khi sử dụng phương pháp này, nồng độ hóa chất tại nhu mô gan sẽ cao gấp 100 – 400 lần so với đường dùng tĩnh mạch và thuốc sẽ đạt nồng độ rất cao để tiêu diệt tế bào ung thư. Hóa chất thứ hai được chứng minh hiệu quả là Oxaliplatin.
Điều trị hóa chất động mạch gan cho ung thư đại trực tràng di căn gan bao gồm ba chỉ định chính: thứ nhất điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt khối u gan di căn mục đích giảm tái phát tại gan, thứ hai các tổn thương di căn gan có thể phẫu thuật được nếu đáp ứng điều trị với mục đích hạ kích thước khối u tăng khả năng can thiệp phẫu thuật và thứ ba là các tổn thương di căn gan đa ổ đã thất bại với nhiều đợt hóa trị toàn thân với mục đích là kéo dài thời gian sống thêm.
Trong nhiều nghiên cứu, mặc dù tỷ lệ đáp ứng điều trị của truyền hóa chất động mạch gan cao hơn so với dùng hóa chất toàn thân nhưng thời gian sống thêm sau mổ vẫn không được cải thiện.
Đối với nhóm bệnh nhân không thể phẫu thuật – không phù hợp cho phẫu thuật chữa khỏi sử dụng phác đồ hóa chất kết hợp với điều trị đích. Phác đồ thứ nhất: quyết định bởi các tác nhân hóa trị liệu được điều trị (nếu có) trong điều trị bổ trợ và theo tình trạng RAS (tức là các chất anti-EGFR cho RAS wild type). Phác đồ thứ hai quyết định vởi phác đồ đầu tiên (chuyển đổi hóa trị liệu pháp chứa Irinotecan sau đó là điều trị với Oxaliplatin và ngược lại). Phác đồ thứ 3 là Regorafenib khi bệnh nhân thất bại với tất cả các liệu pháp chuẩn. Phác đồ cuối là lựa chọn chăm sóc giảm nhẹ, điều trị lại với các hoạt chất sinh học hoặc tham gia trong nghiên cứu lâm sàng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Alan I Valderrama-Treviño, Baltazar Barrera-Mera, Jesús C Ceballos-Villalva và cộng sự (2017). Hepatic metastasis from colorectal cancer. Euroasian journal of hepato-gastroenterology, 7(2), 166.
2. Chusilp Charnsangavej, Bryan Clary, Yuman Fong và cộng sự (2006). Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Annals of surgical oncology, 13(10), 1261-1268.
3. Alfred Wei Chieh Kow (2019). Hepatic metastasis from colorectal cancer. Journal of Gastrointestinal Oncology, 10(6), 1274.
4. Siegel RL Miller KD Fedewa SA (2017). Colorectal cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin, 67, 177-193.
5. Scott Kopetz, George J Chang, Michael J Overman và cộng sự (2009). Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. Journal of clinical oncology, 27(22), 3677.
6. Chandrakanth Are, Mithat Gonen, Kathleen Zazzali và cộng sự (2007). The impact of margins on outcome after hepatic resection for colorectal metastasis. Annals of surgery, 246(2), 295.
7. Joachim K Seifert và David L Morris (1998). Prognostic factors after cryotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer. Annals of surgery, 228(2), 201.
8. H Ekberg, K‐G Tranberg, R Andersson và cộng sự (1986). Determinants of survival in liver resection for colorectal secondaries. British journal of surgery, 73(9), 727-731.
9. Yuman Fong, Joseph Fortner, Ruth L Sun và cộng sự (1999). Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Annals of surgery, 230(3), 309.
10. D Elias, A Cavalcanti, JC Sabourin và cộng sự (1998). Resection of liver metastases from colorectal cancer: the real impact of the surgical margin. European Journal of Surgical Oncology (EJSO), 24(3), 174-179.
11. Luis Cesar Bredt và Alex Francovig Rachid (2014). Predictors of recurrence after a first hepatectomy for colorectal cancer liver metastases: a retrospective analysis. World journal of surgical oncology, 12(1), 391.
12. EK Abdalla, Marshall E Hicks và Jean Nicolas Vauthey (2001). Portal vein embolization: rationale, technique and future prospects. British journal of surgery, 88(2), 165-175.
13. M Makuuchi, B Le Thai, K Takayasu và cộng sự (1990). Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery, 107(5), 521-527.
14. René Adam, Alexis Laurent, Daniel Azoulay và cộng sự (2000). Two-stage hepatectomy: a planned strategy to treat irresectable liver tumors. Annals of surgery, 232(6), 777.
15. Anton J Bilchik, Thomas F Wood và David P Allegra (2001). Radiofrequency ablation of unresectable hepatic malignancies: lessons learned. The oncologist, 6(1), 24-33.
16. Steven A Curley, Francesco Izzo, Paolo Delrio và cộng sự (1999). Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Annals of surgery, 230(1), 1.
17. Rene Adam, Edip Akpinar, Marc Johann và cộng sự (1997). Place of cryosurgery in the treatment of malignant liver tumors. Annals of surgery, 225(1), 39.
18. Luigi Solbiati, Tiziana Ierace, Massimo Tonolini và cộng sự (2001). Radiofrequency thermal ablationof hepatic metastases. European journal of ultrasound, 13(2), 149-158.
19. Thierry de Baere, Dominique Elias, Clarisse Dromain và cộng sự (2000). Radiofrequency ablation of 100 hepatic metastases with a mean follow-up of more than 1 year. American Journal of Roentgenology, 175(6), 1619-1625.
20. Matthias Lorenz, Hans-Helge Müller, Harald Schramm và cộng sự (1998). Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. German Cooperative on Liver Metastases (Arbeitsgruppe Lebermetastasen). Annals of surgery, 228(6), 756.
21. Kemeny N, Seiter K, Niedzwiecki D, Chapman D, Sigurdson E, Cohen A, Botet J, Oderman P, Murray P. A randomized trial of intrahepatic infusion of fluorodeoxyuridine with dexamethasone versus fluorodeoxyuridine alone in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer. 1992 Jan 15;69(2):327-34.
22. Nancy Kemeny, Ying Huang, Alfred M Cohen và cộng sự (1999). Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 341(27), 2039-2048.
23. Nicholas Petrelli, Lemuel Herrera, Youcef Rustum và cộng sự (1987). A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. Journal of clinical oncology, 5(10), 1559-1565.
24. Leonard B Saltz, John V Cox, Charles Blanke và cộng sự (2000). Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 343(13), 905-914.
