CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG SAU MỔ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT || Phần 2

Nhiễm virus viêm gan B liệu có là yếu tố ảnh hưởng đến tái phát và thời gian sống sau phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gan?

Số bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm HBV đã tăng lên 280 triệu trên toàn thế giới [11]. Nhiễm HBV là một yếu tố nguy cơ của HCC [27] và cắt gan là phương pháp điều trị triệt căn của bệnh lý này. Trong y văn, đã có rất nhiều nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ của tái phát sau cắt gan do HCC ở các bệnh nhân HBV dương tính nhưng vẫn chưa đánh giá tình trạng nhiễm virus trong hầu hết nghiên cứu. Hơn nữa, đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có tình trạng nhiễm virus khác nhau.

Như vậy, những yếu tố nguy cơ tái phát sau cắt gan do HCC ở bệnh nhân viêm gan B còn có nhiều tranh cãi.

Tuy số lượng bệnh nhân nghiên cứu không nhiều (40 bệnh nhân) nhưng nghiên cứu của Kubo và cộng sự đã cho biết: nồng độ virus cao, HbeAg dương tính, Anti-Hbe âm tính, không thấy dạng HBV đột biến precore, là các yếu tố nguy cơ được xác định [11].

Theo diễn biến tự nhiên của quá trình nhiễm HBV, việc chuyển từ có kháng nguyên HbeAg sang có kháng thể anti-Hbe liên quan đến việc giảm nồng độ HBV và duy trì nồng độ virus thấp cũng như giảm hoạt động của ALT trong máu.

Brunetto  cho rằng nồng độ virus là một yếu tố quan trọng trong đánh giá cơ hội điều trị và theo dõi ở các bệnh nhân viêm gan mạn[28].

Theo Shirabe và cộng sự: viêm gan B mạn tính thể hoạt động cũng là một yếu tố nguy cơ của tái phát sau cắt gan ở những bệnh nhân xơ gan bị ung thư tế bào gan nhỏ [29].

Gần đây, một số thông báo đã cho thấy lợi ích của liệu pháp chống virus trước phẫu thuật với tiên lượng sống sau cắt gan. Tuy nhiên, mỗi nghiên cứu đều đưa ra kết quả khác nhau và thất bại trong việc đưa ra một kết luận chung về lợi ích của liệu pháp chống virus trong phác đồ điều trị HCC có HBV (+).

Để nghiên cứu vai trò tiên lượng bệnh của nhiễm HBV ở bệnh nhân xơ gan sau cắt gan, Matteo Cescon và cộng sự thiết kế nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm với phân tích đa biến nhằm xác định yếu tố ảnh hưởng tới khoảng thời gian không tái phát (recurrence-free survival: RFS) sau mổ bệnh nhân HCC có nhiễm HBV (lâm sàng, bệnh học, phẫu thuật). Matteo Cescon và cộng sự [3] phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới tái phát ung thư ở 204 trường hợp HCC đã được cắt gan. Những bệnh nhân này chỉ có 1 khối u gan đường kính nhỏ hơn hoặc bằng 5cm phát triển trên nền gan xơ. Nghiên cứu đặc biệt chú ý tới tác động của nhiễm HBV tới nguy cơ ung thư tái phát. Bệnh nhân trong nghiên cứu này được chia làm 4 nhóm dựa vào tình trạng nhiễm virus trước phẫu thuật, bao gồm: nhóm 1: HBV (+), HCV (-); nhóm 2: HBV (-) và HCV (+); nhóm 3: HBV (-), HCV (-); nhóm 4: HBV (+), HCV (+). Nhiễm HBV được xác định khi có kháng nguyên bề mặt (HbsAg) hoặc kháng nguyên lõi (HbcAg- anti–hepatitis B core antibodies) ở thời điểm phẫu thuật. Trong nghiên cứu này, 21 bệnh nhân nhóm 1 (84%) có cả HbsAg (+) và HbcAg (+), 4 bệnh nhân (16%) có HbcAg (+). Chỉ 1 trong số các bệnh nhân này có HbeAg (+). 17 bệnh nhân (68%) phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh. Trong nhóm 4, 9 bệnh nhân (64%) có HbsAg (+), 5 (36%) chỉ có HbcAb(+) 1 (7%) có HbeAg (+), 4 (29%) có HBV DNA trong huyết thanh. HCV được xác định khi có kháng nguyên HCV trong huyết thanh.

Kết quả cho thấy RFS dài hơn hơn có ý nghĩa ở nhóm 2 và 3 so với nhóm 1(38%, 34%, và 9%, tương ứng; P=.007 và P=.05). Các yếu tố độc lập có liên quan tới RFS là nhiễm HBV (P=.009; odds ratio, 1.79; 95% khoảng tin cậy 1.15-2.78) và khối u thể kém biệt hóa (P<.001; odds ratio, 2.01; 95% khoảng tin cậy 1.36-2.96). Bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ, có 1 và 2 yếu tố nguy cơ thì tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 5 năm lần lượt là  49%, 20%,  8%, tương ứng (P<.001).

Các tác giả kết luận nhiễm HBV là một yếu tố nguy cơ tái phát u sau mổ cắt gan ở những bệnh nhân có khối u gan (HCC) nhỏ hơn 5cm phát triển trên nền gan xơ. Bằng chứng này cung cấp cơ sở cho điều trị kháng vi rút sau mổ. Cắt gan nên được chỉ định ở những bệnh nhân HCC không xâm lấn, điều trị kháng virus sớm sau mổ. Bệnh nhân nhiễm HBV cùng với thể kém biệt hóa của HCC là yếu tố nguy cơ cao dẫn đến tái phát sau mổ và cần phải có kế hoạch ghép gan cho những bệnh nhân này (ghép gan là tốt hơn cho những bệnh nhân nhiễm HBV).

Các  nghiên cứu khác cho rằng xu hướng tái phát cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV so với nhiễm HBV.  Hơn nữa, các nghiên cứu này cũng gợi ý rằng sau mổ cắt gan ở những bệnh nhân HCC nhiễm HBV tiên lượng tốt hơn những nguyên nhân khác gây HCC [4], [5].

Một nghiên cứu gần đây của các tác giả Hàn Quốc [10] tại trung tâm y học Catholic đã là xem xét ý nghĩa tiên lượng của độ tập trung HBV, chi tiết hơn là những thay đổi nồng độ HBV-DNA khi đánh giá kết quả sau cắt gan do HCC dựa trên nghiên cứu  277 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan do HCC có HBV dương tính (trong số 277 bệnh nhân, có 31 ca  được áp dụng liệu pháp chống virus trước phẫu thuật, 58 ca không được đánh giá  mức HBV DNA khi phẫu thuật nên loại bỏ nghiên cứu. 188 bệnh nhân còn lại đều dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và âm tính với kháng thể kháng HCV (anti-HCV) và kháng HIV (anti-HIV) từ tháng 1-1998 đến 12-2007. Nghiên cứu này đã đưa ra kết luận: duy trì nồng độ HBV-DNA ở mức độ thấp (< 104 copies/ml) trong và sau khi cắt gan sẽ ảnh hưởng mạnh mẽ tới kéo dài thời gian sống, cũng như hạ thấp nguy cơ tái phát. Với kết quả này, chỉ cần duy trì nồng độ virus trong máu thấp là đã có ý nghĩa thống kê khi phân tích đa biến số về sự tái phát ung thư và thời gian sống sau mổ. Hơn thể nữa, khi so sánh về thời gian không tái phát bệnh sau mổ và thời gian sống sau mổ, bệnh nhân có nồng độ virus trong máu thấp được duy trì tiên lượng tốt hơn bệnh nhân có nồng độ virus dao động. Nồng độ HBV-DNA < 104 copies/mL được coi là chỉ số thấp nhất được đề xuất làm giá trị tiên lượng cho ung thư gan tái phát, và nếu ức chế được nồng độ HBV-DNA tới một mức thấp hơn thì chất lượng sống sau mổ còn tốt hơn.

Kubo và cộng sự lần đầu tiên thông báo mối liên quan giữa độ tập trung HBV với tái phát ung thư sau cắt gan trong một nghiên cứu trên 40 bệnh nhân HCC có HBsAg(+) [11]. Nghiên cứu khác của Kubo đưa ra kết luận nếu nồng độ HBV-DNA sau mổ vẫn tiếp tục cao ( > 5mEq/mL) thì thời gian sống sau mổ không dài cũng như tỷ lệ tái phát ung thư cao [4]. Trong nghiên cứu này, khi phân tích các mức của nồng độ HBV-DNA, Kubo thấy được vai trò của sự ức chế virus liên tục trong cả 2 khía cạnh: thời gian sống sau mổ và tái phát sau mổ ở BN HCC có HBsAg (+).

Đưa ra được mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ virus máu cao với tiên lượng xấu sau mổ, có thể dự đoán trước được rằng sử dụng liệu pháp chống virus cho nhóm phẫu thuật sẽ giúp cải thiện chất lượng sống sau mổ. Cơ chế tái phát ung thư phần gan còn lại  sau cắt gan do HCC có HBV (+) còn chưa rõ ràng. HBV có thể gây HCC trực tiếp qua sự phát triển nhanh chóng của kháng nguyên HBx, chất kích thích preS2, hoặc thay thế chức năng của NF-kB, TGF-beta1, hoặc alpha-macroglobulin. Sự sao chép HBV đang kích hoạt có thể gián tiếp tạo HCC bằng cách gây ra phản ứng viêm gan dẫn đến xơ hoá tế bào gan và gây ung thư. Như vậy, nồng độ virus máu cao sẽ kích thích phản ứng viêm tại phần gan còn lại, sau đó gây tái phát ung thư theo đường di căn trong gan (Intrahepatic metastasis) từ khối u nguyên phát hoặc từ multicentric carcinogenesis.

Lại nhắc lại nghiên cứu của  Kubo và cộng sự [11] : từ tháng 01/1990 đến 06/1998, các tác giả đã tiến hành nghiên cứu trên 48 bệnh nhân có xét nghiệm HBV DNA huyết thanh dương tính (không có HCV) được cắt gan do HCC. 8 trường hợp bị loại khỏi nghiên cứu do không được phẫu thuật triệt căn (6 trường hợp) hoặc tử vong do suy gan sau mổ (2 trường hợp). ở đây, phẫu thuật triệt căn được định nghĩa là phẫu thuật cắt toàn bộ khối u về mặt đại thể và diện cắt được kiểm tra bằng giải phẫu bệnh học. Không thấy u tái phát ở mỏm cắt trong 3 – 4 tuần sau mổ. Nhóm nghiên cứu gồm các bệnh nhân từ 30 đến 69 tuổi, trung bình là 51 tuổi, gồm 34 nam và 6 nữ. 11 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan, 1 bệnh nhân cắt thùy gan trái, 10 bệnh nhân cắt phân thùy, 10 bệnh nhân cắt hạ phân thùy còn lại 10 trường hợp cắt gan không theo giải phẫu. Khi diện cắt cách u dưới 5 mm thì được coi là còn tế bào ung thư. (6/30 bệnh nhân cắt gan theo giải phẫu và 7/10 bệnh nhân cắt gan không theo giải phẫu). 17/40 bệnh nhân được tiến hành nút động mạch gan trước mổ. Không bệnh nhân nào được điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ.

Để xét nghiệm chất chỉ điểm virus, mẫu huyết thanh của bệnh nhân được lấy trước phẫu thuật và làm đông lạnh ở -80oC trước khi phân tích. Các mẫu này được xét nghiệm ELISA để xác định anti-HCV. HBV DNA huyết thanh được xác định bằng phản ứng chuỗi với các bản sao mã ngược từ vùng chưa sao mã trên genome của virus [35]. Giá trị cut-off của HBV DNA là 0.7 mEq/ml. Khi nồng độ HBV DNA cao hơn 0.7 mEq/ml thì bệnh nhân được coi là có nồng độ virus cao trong máu. Huyết thanh của tất cả các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đều âm tính với HCV RNA và kháng thể kháng virus viêm gan D.

Để phát hiện tái phát: sau phẫu thuật, bệnh nhân được xét nghiệm kiểm tra nồng độ ỏFP  mỗi 3 tháng, đồng thời siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, X quang phổi. Khi nghi ngờ tái phát trên cơ sở các chất chỉ điểm khối u hay chẩn đoán hình ảnh, các phương pháp xâm lấn hơn được tiến hành như chụp mạch hay sinh thiết dưới hướng dẫn của siêu âm để chẩn đoán xác định. Di căn xương được xác định bằng chụp scintigraphy với 99mTc diphosphonate.

Các tác giả đã tiến hành so sánh các đặc điểm giải phẫu bệnh và lâm sàng giữa các bệnh nhân có nồng độ virus cao và thấp: 22 / 40 bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có nồng độ virus cao. Kết quả so sánh cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi, giới và tiền sử nghiện rượu giữa hai nhóm. Nhóm bệnh nhân có nồng độ virus cao có tỷ lệ  HbeAg và HBV thể tự nhiên cao hơn, trong khi tỷ lệ bệnh nhân có HBV đột biến trước lõi thấp hơn so với nhóm còn lại.

Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về mức độ xơ gan theo Child-Pugh, tỷ lệ tăng ỏFP (> 20 ng/ml), kích thước u, độ biệt hóa, tỷ lệ xâm lấn tĩnh mạch cửa cũng như nồng độ bilirubin và albumin huyết thanh và ICGR15 trong khi nồng độ ALT, AST cao hơn và số lượng tiểu cầu thấp hơn ở nhóm có nồng độ virus cao so với nhóm có nồng độ virus thấp. Mức độ hoạt động của viêm gan cao hơn hẳn ở nhóm nồng độ virus cao nhưng tỷ lệ xơ gan giai đoạn 4 lại không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm.

Đối chiếu nồng độ virus và loại virus: trong 22 bệnh nhân nồng độ virus cao, 7 trường hợp là HBV thể tự nhiên, 5 trường hợp HBV đột biến trước lõi và 10 ở thể hỗn hợp. Trong 18 bệnh nhân nồng độ virus thấp, 16 bệnh nhân là HBV thể đột biến và 2 bệnh nhân ở thể hỗn hợp. Các tác giả nhận thấy rằng tỷ lệ HBV tự nhiên giảm đồng thời với nồng độ virus là dấu hiệu cho thấy bệnh nhân đã chuyển từ giai đoạn khoảng trống miễn dịch sang giai đoạn yên ả hơn trong diễn biến tự nhiên của viêm gan B mạn.

Về tái phát sau cắt gan: 19/40 bệnh nhân được phát hiện tái phát sau cắt gan. 18/19 bệnh nhân này bị tái phát trên phần gan còn lại trong đó 5 bệnh nhân được tiến hành cắt gan lần 2. Kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh của các bệnh nhân tái phát tại gan này phần lớn là HCC biệt hóa cao, cho thấy rằng khối tái phát chủ yếu là ung thư mới phát triển. Các bệnh nhân này đều có nồng độ virus cao, HBV thể tự nhiên, viêm gan thể hoạt động, và / hoặc tiểu cầu thấp. 2 /18 bệnh nhân có di căn phổi kèm theo hoặc không kèm theo di căn xương. Tỷ lệ sống không tái phát ở nhóm nồng độ virus cao thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm nồng độ thấp.

 Không có kháng thể anti-Hbe, không có HBV đột biến trước lõi, tiểu cầu thấp, Child B và diện cắt còn ung thư là những yếu tố nguy cơ rõ ràng của tái phát sau mổ. Những bệnh nhân diện cắt sạch và phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu, thời gian sống không tái phát cao hơn hơn hẳn so với nhóm diện cắt còn ung thư và cắt gan theo thương tổn. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân mà diện cắt còn ung thư, không có sự khác biệt về tỷ lệ sống giữa hai phương pháp cắt gan. Ngược lại, tỷ lệ diện cắt còn ung thư cao hơn hẳn ở những bệnh nhân cắt gan theo thương tổn.

Nồng độ AST và ALT tăng ở những bệnh nhân nồng độ virus cao và tỷ lệ bệnh nhân viêm gan thể hoạt động vừa hoặc nặng cũng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm này. 17/22 bệnh nhân nồng độ virus cao có HBV thể tự nhiên và được coi là ở giai đoạn sớm trong diễn biến tự nhiên của viêm gan B mạn tính. Tất cả 18 bệnh nhân nồng độ virus thấp  có HBV đột biến trước lõi và 17/18 bệnh nhân này có kháng thể anti-Hbe và được xếp vào giai đoạn im lặng của viêm gan B mạn tính. HBV thể tự nhiên thấy ở 4 bệnh nhân mà HbeAg âm tính chỉ ra rằng phản ứng chuỗi có độ nhạy cao hơn so với xét nghiệm huyết thanh tìm HBeAg để tìm HBV thể tự nhiên. Các tác giả nhấn mạnh: việc định lượng virus trước mổ và xét nghiệm tìm kháng thể anti-Hbe, HBV thể tự nhiên, và HBV đột biến trước lõi ở các bệnh nhân HCC / HBV là cần thiết. Những yếu tố này có thể ảnh hưởng tới tiên lượng và do đó, ảnh hưởng tới điều trị sau mổ cắt gan. ở các bệnh nhân nồng độ virus cao, đặc biệt với nhóm có HBV thể tự nhiên (và không có HBV đột biến trước lõi) cần có chế độ theo dõi tái phát sát sao hơn kể cả khi đã được phẫu thuật triệt căn. Hơn nữa, hóa trị bổ trợ để ngăn ngừa tái phát có thể có ích ở các bệnh nhân nguy cơ cao. Cắt gan theo giải phẫu được khuyến cáo để đảm bảo diện cắt an toàn.

Như vậy, Kubo [11] chỉ nghiên cứu trên bệnh nhân có HBV đơn thuần và thấy rằng nồng độ virus cao, yếu tố chưa được đánh giá trước đây, cũng là một yếu tố tiên lượng tái phát bằng các phân tích đơn và đa nhân tố. Bên cạnh đó, sự có mặt của HBV thể tự nhiên đi kèm với thiếu kháng thể anti-Hbe và HBV đột biến trước lõi cũng là yếu tố nguy cơ đáng kể của tái phát sau mổ. Sau những biến đổi trong huyết thanh từ HbeAg dương tính sang âm tính trong diễn biến tự nhiên của viêm gan virus B mạn tính, nồng độ virus giảm xuống từ từ và HBV thể tự nhiên biến mất (giai đoạn khoảng trống miễn dịch). ở một số bệnh nhân, HBV đột biến trước lõi xuất hiện trong giai đoạn này để thay thế HBV thể tự nhiên.

Trong một bài báo ở tạp chí tiêu hóa- gan mật thế giới, An và cộng sự dựa trên một nghiên cứu thuần tập trên 188 bệnh nhân có HCC bị nhiễm HBV thì tỷ lệ nồng độ virus  thấp thì có kết quả tốt và kéo dài thời gian sống tái phát [2]. Theo dõi sau mổ trung bình 4.5 tháng.  Đo nồng độ DNA của bệnh nhân tác giả thấy rằng nếu nồng độ <2000UI/ml là yếu tố tiên lượng tốt cho cả thời gian sống kéo dài và tỷ lệ tái phát thấp. Nghiên cứu này còn thêm dữ liệu để trả lời 3 vấn đề liên quan chặt chẽ tới vấn đề tái phát của ung thư gan sau mổ. Nồng độ HBV trong máu có phải yếu tố ảnh hưởng tới tái phát sau mổ? Nồng độ nào của HBV DNA trong máu là tốt nhất? Điều trị HBV bằng interferon hoặc đồng dạng nucleoside có thể ngăn cản được phát triển của HCC mới sau mổ  không?  Nhóm các tác giả này khẳng định:

  • Trong các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến Virus, nồng độ HBV DNA trong huyết thanh là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới tái phát sau mổ (so với genotype C, HbeAg, và pre-core mutation). Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh thấp (dưới 2000 hoặc dưới 20 000 IU/ml) được phát hiện 3 tháng sau phẫu thuật có tỷ lệ tái phát thấp so với nhóm bệnh nhân có nồng độ HBV DNA cao.
  • Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh dưới 2000 UI/ml là giá trị giới hạn tốt nhất. Các bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trong huyết thanh <2000UI/ml, từ 2000 đến 20000 UI/ml và >20000 UI/ml có tỷ lệ tái phát sau mổ 3 năm lần lượt là 13%, 20% và 61%;  sau 5 năm : 22%, 48% và 75%.
  • Điều trị HBV bằng interferon hoặc đồng dạng nucleoside có thể làm giảm  được phát triển của HCC mới sau mổ chỉ được một số nghiên cứu công bố. Interferon là thuốc đầu tiên được công bố có tác dụng giảm tái phát ở những bệnh nhân viêm gan B mãn tính. Với những bệnh nhân xơ gan hoặc chống chỉ định dùng interferon thì dùng các thuốc đồng dạng nucleoside là lựa chọn tốt [36].

Các thuốc điều trị viêm gan B

Mục đích của điều trị viêm gan B là ngăn chặn sự nhân lên của virus và làm giảm bớt tình trạng bệnh gan. Kết quả cuối cùng phải ngăn chặn được xơ gan, suy gan và ung thư tế bào gan. Do vậy việc điều trị và theo dõi cho bệnh nhân sau mổ cắt gan do ung thư tế bào gan có virus viêm gan B rất cần thiết.

Hội nghị về quản lý bệnh viêm gan B của viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ[1] năm 2000, 2006 cho biết cách đánh giá đáp ứng liệu trình điều trị của viêm gan B:

  • Đáp ứng về sinh hóa: giảm ALT trong huyết thanh tới giới hạn bình thường.
  • Đáp ứng virus: giảm HBV DNA huyết thanh đến nồng độ không xác định được bằng phương pháp PCR và mất HBeAg  ở những bệnh nhân mà trước đấy có HBeAg dương tính.
  • Đáp ứng mô học: giảm chỉ số hoạt tính mô ít nhất 2 điểm và không làm nặng thêm mức độ xơ hóa so với trước khi điều trị.

Hiện nay ở Mỹ có 7 loại thuốc được công nhận trong điều trị virus viêm gan B: Interferon alfa, Pegylated interferon alfa 2a, Lamivudine, Adeforvir, Entecavir, Telbivudine, Tenofovir.

Interferon alfa:

  • Là một protein do tế bào lympho tiết ra để chống lại các kháng nguyên lạ trong đó có virus. Sau khi gắn vào các receptor đặc hiệu của tế bào, các IFN điều khiển sự tổng hợp của hơn 20 protein khác có tính kháng virus. Cơ chế kháng virus của IFN thông qua sự ức chế hòa màng hoặc thoát vỏ virus, sự dịch mã protein virus và/ hoặc sự tổ hợp và giải phóng virus khỏi tế bào vật chủ.
  • Liều lượng: IFN- ỏ được chỉ định tiêm dưới da, liều khuyến cáo ở người trưởng thành 5MU mỗi ngày hoặc 10MU cho 3 lần mỗi tuần, liều trẻ em 6MU/m2 cho 3 lần mỗi tuần, liều tối đa 10MU. Khoảng thời gian khuyến cáo điều trị cho viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính khuyến cáo 16-24 tuần, HBeAg âm tính nên điều trị ít nhất 12 tháng

Pegylated interferon alfa (pegIFN- ỏ)

  • Thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy hiệu quả của  pegIFN- ỏ tương tự hoặc hơn IFN-ỏ chuẩn.
  • Liều lượng : liều khuyến cáo 180mcg mỗi tuần và điều trị trong 48 tuần.

Lamivudine (Epivir-HBV, 3TC)

  • Là đồng phân quang học của 2’-3’ dideoxy-3’-thiacytidine. Sự kết hợp của 3 gốc triphosphate hoạt động vào quá trình nhân lên của chuỗi DNA làm gián đoạn sự tạo thành chuỗi và kết thúc bằng cách ức chế tổng hợp HBV DNA.
  • Liều lượng: liều dùng của Lamivudine cho người trưởng thành có chức năng thận bình thường và không bị nhiễm HIV được khuyến cáo 100mg mỗi ngày. Liều khuyến cáo trẻ em 3mg/kg/ngày, tối đa 100mg/kg/ngày. Khi chức năng thận giảm cần giảm liều thuốc.
  • Nghiên cứu của Kim và cộng sự ở 230 bệnh nhân bị HCC với thời gian theo dõi 6 năm cho thấy: Lamivudine làm giảm tái phát HCC từ 73% xuống còn 53% sau mổ có tính triệt để [37].

Adefovir Dipivoxil (bis-POM PMEA, Hepsera)

  • Là thuốc đường uống của Adefovir, một chất tương tự nucleoside của adenosine monophotphate. Nó có thể ức chế cả transcriptase và hoạt tính ADN polymerase hay gắn vào HBV DNA gây gián đoạn quá trình tạo thành chuỗi.
  • Liều dùng: liều khuyến cáo cho người có chức năng thận bình thường là uống 10mg mỗi ngày. Cần tăng khoảng cách liều đối với bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Với bệnh nhân có HBeAg dương tính có thể ngừng điều trị khi được khẳng định có sự chuyển dịch HBeAg trong huyết thanh và hoàn thành ít nhất 6 tháng sau khi kết hợp điều trị. Với bệnh nhân chưa đạt được sự chuyển dịch HBeAg huyết thanh vẫn có thể tiếp tục điều trị, nhưng  phải đạt được sự ức chế nồng độ HBV DNA. Những bệnh nhân HBeAg âm tính nên tiếp tục điều trị (khoảng 1 năm) để duy trì sự đáp ứng.

Entecavir (Baraclude)

  • Entecavir là một carboncyclic tương tự 2’-deoxyguanosine, ức chế sự sao chép HBV ở 3 quá trình khác nhau: tạo ADN polymerase, sao chép ngược ADN từ mã di truyền ARN, cuối cùng là sự tổng hợp ADN HBV.
  • Liều dùng: liều cho bệnh nhân chưa bao giờ dùng nucleoside 0,5mg/ ngày, cho bệnh nhân kháng Lamivudine 1 mg/ ngày. Điều chỉnh thuốc khi độ thải trừ creatinin giảm.

Nghiên cứu của Chuma và cộng sự cho biết: điều trị kháng virus trước khi có HCC có tác dụng giảm 3 năm tái phát sau khi có HCC mới điều trị thuốc kháng virus. Trong số các đồng dạng nucleoside như Lamivudine, Entecavir hoặc Lamivudine cộng với Adenovir dipivoxil có tác dụng làm giảm, làm chậm tái phát. Entecavir là thuốc kháng virus có hiệu quả nhất [38].

L-deoxythymidine (Telbivudine/LdT, Tyzeka)

  • Telbivudine là một chất tương tự L-nucleoside có hoạt tính kháng virus HBV. Telbivudine hiệu quả hơn Lamivudine trong việc ức chế sao chép HBV, tuy nhiên tỷ lệ kháng thuốc cao. Do vậy dùng Telbivudine đơn độc thường ít được sử dụng trong điều trị viêm gan B.
  • Liều dùng Telbivudine 600mg/ ngày. Điều chỉnh liều khi tốc độ thải trừ creatinine <50ml/phút.

Tenofovir (Viread)

  • Tenofovir là một chất tương tự nucleoside lần đầu tiên được  sử dụng để điều trị HIV, được phép điều trị viêm gan B từ năm 2008. Có cấu trúc tương tự Adefovir. Do ít độc tính với thận hơn nên liều Tenofovir cao hơn rất nhiều so với Adefovir.
  • Liều dùng: được phê duyệt 300mg/ ngày. Nên điều chỉnh cho những bệnh nhân có tốc độ thải trừ creatinine < 50ml/ phút.

Nghiên cứu của Cescon và cộng sự là bằng chứng củng cố thêm cho việc cần thiết cho điều trị kháng virus bằng nucleotide hoặc đồng phân của nucleotid hoặc interferon ở bệnh nhân nhiễm HBV có xơ gan [3]. Tuy nhiên một vài điểm cần bàn luận thêm. Thứ 1, sử dụng Lamivudin ở  các bệnh nhân không làm thời gian tái phát ngắn đi. Thứ 2, sự chống lại thuốc kháng virus  thường xuyên xảy ra, điều này nên tránh đặc biệt trong trường hợp HCC có khả năng chữa khỏi. Thứ 3, việc sử dụng nucleotid và đồng phân nucleoside không có nghĩa là ngăn cản hoàn toàn được sự nhân lên của virus và khả năng tích hợp gây ung thư vẫn tồn tại. Thứ 4,  mặc dù có hứa hẹn nhưng điều trị bằng Interferon alfa có thể không đáp ứng ở những bệnh nhân xơ gan [6], [7].

Kết luận

Đối với bệnh nhân bị HCC không nhiễm virus viêm gan B, các yếu tố ảnh hưởng đến tái phát sau cắt gan: tuổi cao, nam giới, nghiện rượu, nồng độ αFP máu cao, số lượng tiểu cầu thấp, Albumin máu thấp, kích thước khối u lớn, u gan nhiều khối, gan xơ, HCC thể kém biệt hoá, u xâm lấn mạch máu, diện cắt gan còn tế bào K, di căn trong gan (Intrahepatic metastasis), điểm Child-Pugh cao.

Đối với HCC có nhiễm virus viêm gan B: nồng độ HBV DNA trong huyết thanh là yếu tố quan trọng nhất  ảnh hưởng tới tái phát sau mổ. Duy trì nồng độ HBV- DNA trong huyết thanh thấp dưới 2000 IU/ml hoặc duy trì lượng HBV-DNA < 104 copies/ml trong và sau phẫu thuật cắt gan làm giảm tỉ lệ tái phát và kéo dài thời gian sau mổ có tính triệt căn nhất là ở Child A.

Thuốc kháng virus viêm gan B hiện nay chúng tôi hay  dùng để điều trị  cho bệnh nhân HCC có nhiễm viêm gan B trước và sau mổ là Entecavir (Baraclude).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon-AASLD Practice Guidelines- Chronic Hepatitis: Update 2009- Hepatology 2009; 50: 1-36.

2. An HJ, Jang JW, Bae SH et al Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection in patients with hepatocellular carcinoma.J. Gastroenterool. Hepatol. 2010; 25: 1876- 82

3. Matteo Cescon et al. Role of Hepatitis B Virus Infection in the Prognosis After Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis A Western Dual-Center Experience. Arch Surg. 2009;144(10):906-913.

4. Roayaie S, Haim MB, Emre S, et al.  Comparison of surgical outcomes for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B versus hepatitis C: a western experience.  Ann Surg Oncol. 2000;7(10):764-770.

5. Sasaki Y, Yamada T, Tanaka H, et al. Risk of recurrence in a long-term follow-up after surgery in 417 patients with hepatitis B- or hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2006;244(5):771-780.

6. Lin SM, YuML, Lee CM, et al.  Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2007;46(1):45-52.

7. Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, et al.  HCC Italian Task Force. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology. 2006;44(6):1543-1554.

8. Yamanaka N, Okamoto E, Toyosaka A, et al. Prognostic factors after hepatectomy for hepatocellular carcinoma: a univariate andmultivariate analysis. Cancer. 1990;65(5):1104-1110.

9. Capussotti L, Muratore A, Amisano M, Polastri R, Bouzari H, Massucco P. Liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: analysis of mortality, morbidity and survival: a European single center experience. Eur J Surg Oncol. 2005; 31(9):986-993.

10. An, H. J., J. W. Jang, et al. Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection in patients with hepatocellular carcinoma.” J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25(12): 1876-1882.

11. Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al. Effect of viral status on recurrence after liver resection for patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Cancer 2000; 88: 1016-24.

12. Shirabe K, Kanematsu T, Matsumata T, Adachi E, Akazawa K, Sugimachi K. Factors linked to early recurrence of small hepatocellular carcinoma after hepatectomy: Univariate and multivariate analyses. Hepatology 1991; 14: 802-5.

13.Adachi E, Maeda T, Matsumata T et al.  Risk factors for intrahepatic recurrence in human small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1995; 108: 768-75.   

14.Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al. Virologic and biochemical changes and prognosis after liver resection for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Dig. Surg. 2001; 18: 26-33.

15. Liver Cancer Study Group of Japan. Primary liver cancer in Japan: clinicopathological features and results of surgical treatment. Ann Surg 1990;211:277–87.

16. Pugh RNH, Murray-Lyon HO, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646–9.

17. Edmondson, H. A. and P. E. Steiner  “Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases among 48,900 necropsies.” Cancer; 1954; 7(3): 462-503.

18. Shirabe, K., K. Takenaka, et al. “Postoperative hepatitis status as a significant risk factor for recurrence in cirrhotic patients with small hepatocellular carcinoma.” Cancer; 1996;  77(6): 1050-1055.

19. Kubo, S., H. Kinoshita, et al. “Patterns of and risk factors for recurrence after liver resection for well-differentiated hepatocellular carcinoma: a special reference to multicentric carcinogenesis after operation.” Hepatogastroenterology;1999;  46(30): 3212-3215.

20. Adachi, E., T. Maeda, et al. “Factors correlated with portal venous invasion by hepatocellular carcinoma: univariate and multivariate analyses of 232 resected cases without preoperative treatments.” Cancer; 1996; 77;(10): 2022-2031.

21. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Crag R, Kaplowitz N, et al. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431–5.

22. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513–20.

23. Nagasue N, Kohno H, Tachibana M, Yamanoi A, Ohmori H, El-Assai ON. Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated with Child–Turucotte class B and C cirrhosis. Ann Surg 1999;229:84–90.

24. Shirabe K, Kanematsu T, Matsumata T et al, Factors linked to early recurrence of small HCC after hepatectomy: univariate and multivariate analyses, Hepatology 1991;14:802-5

25. Belghiti, J., Y. Panis, et al. “Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis.” Ann Surg, 1991;  214(2): 114-117.

26. Izumi, R., K. Shimizu, et al. (1994). “Prognostic factors of hepatocellular carcinoma in patients undergoing hepatic resection.” Gastroenterology; 1994; 106(3): 720-727.

27. Sherlock S., Viruses and hepatocellular carcinoma, Gut 1994;35:828-82

28. Brunetto, M. R., M. Giarin, et al. “Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis B.” Gastroenterology; 1993; 105(3): 845-850.

29. Shirabe, K., K. Takenaka, et al. Postoperative hepatitis status as a significant risk factor for recurrence in cirrhotic patients with small hepatocellular carcinoma. Cancer; 1996; 77(6): 1050-1055.

30. Okuda K, Tanaka M, Nakayama T, Saitsu H, Tanikawa K, Nakashima O, et al. Clinicopathologic comparison between resected hepatocellular carcinoma (HCC) and recurrent tumors: a special reference to multicentric carcinogenesis of HCC. Int Hepatol Commun 1993;1:65–71.

31. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet VJ. Vascular adhesion molecules in acute and chronic liver inflammation. Hepatology 1992;15:269–75.

32. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet VJ. Immunohistochemical study of adhesion molecules in liver inflammation.Hepatology 1990;12:59–65.

33. Chen P-J, Chen D-S, Lai M-Y, Chang M-H, Huang G-T, Yang P-M, et al. Clonal origin of recurrent hepatocellular carcinomas. Gastroenterology 1989;96:527–9.

34. Nagasue N, Kohno H, Tachibana M, Yamanoi A, Ohmori H, El-Assai ON. Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated with Child–Turucotte class B and C cirrhosis. Ann Surg 1999;229:84–90.

35. Nishiguchi, S., T. Kuroki, et al.  Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet; 1995; 346(8982): 1051-1055.

36. Hong You and Ji-Dong Jia. Hepatitis B virus DNA and hepatocellular carcinoma recurrence after resection, the lower, the better. J.Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 1876- 1882.

37. Kim BK, Park JY, Kim Y et al Persistent hepatitis B viral replication affects recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection. Liver Int; 2008; 28: 393- 401

38. Chuma M, Hige S, Kamiyama T et al The influence of hepatitis B DNA level and antiviral therapy on recurrence after initial curative treatment in patrient with hepatocellular carcinoma.J. Gastroenterol; 2009; 44: 991- 9

Về Lương Tuấn Hiệp

Bác sỹ nội trú chuyên ngành Ngoại khoa- Trường Đại Học Y Hà Nội

Xem thêm

CƠ CHẾ DI CĂN CỦA UNG THƯ

Quá trình di căn vẫn là một bí ẩn, bất chấp những nỗ lực của chúng ta để làm sáng tỏ sự phức tạp của nó. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra để giải thích quá trình này. Tuy nhiên, không có giả thuyết nào có thể giải thích hoàn toàn các trường hợp lâm sàng của quá trình di căn. Các giả thuyết khác nhau về di căn cũng không nhất thiết loại trừ lẫn nhau. Những hiểu biết rõ hơn về di căn sẽ là thực sự cần thiết để giảm tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *