CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG SAU MỔ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT || Phần 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular carcinoma: HCC) là một trong 5 loại ung thư hay gặp nhất. Nguyên nhân gây bệnh thực sự đến nay vẫn chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên qua quan sát thực tế và nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới cho biết có nhiều yếu tố liên quan tới HCC như xơ gan, viêm gan virus B, viêm gan virus C, sán lá gan, rượu, thuốc lá, chất Aflatoxin bài tiết từ nấm Aspergillus flavus (có trong lạc, ngô, mì bị mốc), chất phóng xạ (Dioxyde de thorium), Dioxine…

Tiêu chuẩn vàng để chấn đoán HCC vẫn là sinh thiết và giải phẫu bệnh vi thể. Những đặc điểm của HCC được xác định bằng siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ…và nồng độ chất chỉ điểm khối u ỏFP trong máu tăng cao (trên 300 ng/ml) cũng có thể khẳng định là HCC.

Có nhiều phương pháp điều trị HCC, mỗi phương pháp có những chỉ định cụ thể và phụ thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ xơ gan, thể trạng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, vị trí và kích thước khối u, điều kiện phương tiện hiện có… Chỉ định, lựa chọn phương pháp điều trị nào thích hợp, đúng và khoa học là một trong yếu tố quyết định kéo dài cuộc sống cho bệnh nhân HCC. Các phương pháp điều trị HCC được biết đến: phẫu thuật cắt phần gan có u; ghép gan (trên nền gan xơ: chỉ có 1 khối u đường kính dưới 5 cm hoặc dưới 3 khối u đường kính dưới 3 cm);  diệt u bằng sóng cao tần (RF); diệt u bằng làm lạnh; diệt u bằng tiêm cồn; chiếu xạ từ ngoài vào (liều tia giới hạn khoảng 30 Gray); đồng vị phóng xạ trong gan (dùng Lipiodol chuyên chở các chất đồng vị phóng xạ Iode 131 và Ytrium 90 tới khối u) qua đường động mạch gan; cấy hạt phóng xạ qua da vào khối u gan; hóa chất  toàn thân; hóa chất tại chỗ (thường qua dây chằng tròn); truyền hóa chất qua động mạch gan (đặt ống thông động mạch tạm thời qua da hoặc đặt bằng phẫu thuật); tắc động mạch gan chọn lọc qua da (vật liệu Spongel, Lipiodol siêu lỏng); nút hóa chất động mạch gan (hỗn hợp Lipiodol siêu lỏng; hóa chất Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C và Spongel hoặc hạt cồn Polyvinyl); liệu pháp điều trị đích Nexavar … 

Cho đến nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho HCC. Rất tiếc chỉ khoảng hơn 20% bệnh nhân HCC còn chỉ định phẫu thuật tại thời điểm chẩn đoán. Với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật ngày nay, thày thuốc cần cập nhật nhanh kiến thức để có thể điều trị phối hợp các biện pháp nhằm kéo dài thời gian sống cho người bệnh.

Đối với phẫu thuật viên, ngoài nắm vững chỉ định phẫu thuật, rèn luyện kỹ năng mổ, cần nắm rõ các yếu tố tiên lượng sau mổ ung thư tế bào gan nguyên phát mà bài viết này đề cập tới.

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN (HCC)

Một số công trình nghiên cứu trên thế giới [8], [9], [12], [13] cho biết các yếu tố ảnh hưởng đến tái phát sau cắt gan ở bệnh nhân HCC như :

    null
  • Tuổi cao,
  • Nam giới,
  • Nghiện rượu,
  • Nồng độ αFP máu cao,
  • Số lượng tiểu cầu thấp,
  • Albumin máu thấp,
  • Transamin
  • Kích thước khối u lớn,
  • U gan nhiều khối,
  • Gan xơ,
  • Viêm gan thể hoạt động
  • HCC thể kém biệt hoá,
  • U xâm lấn mạch máu,
  • Diện cắt gan còn tế bào K,
  • Di căn trong gan (Intrahepatic metastasis),
  • Hạch vệ tinh
  • Điểm Child-Pugh cao
  • Lượng máu truyền trong mổ
  • Cắt gan theo tổn thương

Các yếu tố liên quan đến tái phát ung thư gan sau phẫu thuật cắt gan do HCC vẫn đang được nghiên cứu rộng rãi.

Nghiên cứu của Kubo và cộng sự [11] đã đánh giá các yếu tố nguy cơ tái phát sau mổ HCC dựa vào một số nghiên cứu trước đây và kinh nghiệm lâm sàng của tác giả, gồm: tuổi (< 50 hoặc ≥ 50), giới, HbeAg, anti-Hbe, HBV thể tự nhiên, HBV đột biến trước lõi, nồng độ virus (cao hay thấp), tiền sử nghiện rượu (uống ít nhất 86 g ethanol mỗi ngày trong 10 năm, theo tiêu chuẩn của Hội nghiên cứu ung thư gan Nhật Bản [15]), Child Pugh (A hoặc B) [16], kết quả xét nghiệm, kích thước khối u (<3 hoặc ≥3 cm), độ biệt hóa của khối u nguyên phát (biệt hóa cao, vừa hay thấp), xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn trong gan, chỉ số hoạt động của virus viêm gan, độ xơ hóa, hóa chất động mạch trước mổ, diện cắt và loại phẫu thuật (theo giải phẫu hay theo tổn thương). Về nghiên cứu mô bệnh học, nhóm các tác giả này làm rất bài bản. Mẫu bệnh phẩm được cố định trong formalin 10% và cắt thành những lát cắt dày 4 ỡm để nhuộm HE. Mỗi bệnh phẩm được cắt thành ít nhất 10 lát.

Phân độ biệt hóa của u dựa vào phân loại của Edmondson và Steiner cải tiến [17]. HCC biệt hóa cao là dạng có mật độ tế bào cao, tỷ lệ nhân / tế bào chất  cao, tế bào chất bắt thuốc mạnh, cấu trúc biến đổi với các bè mỏng và đôi khi hình thành các ống tuyến giả. Ranh giới u và tổ chức lành được xác định bằng sự chuyển tiếp tế bào. HCC được chia thành hai nhóm: nhóm 1 có ít nhất một khối HCC biệt hóa cao ở ranh giới chuyển tiếp với cấu trúc giải phẫu của gan không biến đổi và khối u chính biệt hóa thấp hoặc vừa ở vị trí khác và nhóm 2: nhóm hỗn hợp. Khi các khối tái phát được xác định  HCC biệt hóa cao thì được coi là HCC mới trong khi trường hợp HCC nhiều khối có thể không được coi là HCC mới nếu là các khối di căn từ một khối u chính[18], [19]. Tìm thấy tế bào u ở tĩnh mạch cửa được coi là tiêu chuẩn chẩn đoán u xâm lấn tĩnh mạch cửa. Các mạch máu trong bao là nhánh của tĩnh mạch (xâm lấn các mạch máu này được coi là xâm lấn tĩnh mạch cửa) [20].

Phần gan lành cũng được kiểm tra về mô bệnh học để xác định chỉ số hoạt động mô học (HAI – Knodell index) nhằm đánh giá mức độ nặng của viêm gan thể hoạt động và độ xơ gan [21], [22].

  • HAI = 0                 : không hoạt động
  • HAI = 1 – 3           : hoạt động tối thiểu
  • HAI = 4 – 8           : hoạt động nhẹ
  • HAI = 9 – 12         : hoạt động vừa
  • HAI > 12               : hoạt động mạnh

Mức độ xơ gan được chia thành 4 giai đoạn

    null
  • Giai đoạn 1: xơ hóa quanh khoảng cửa
  • Giai đoạn 2: xơ hóa tạo vách ở khoảng cửa nhưng chưa biến đổi cấu trúc giải phẫu
  • Giai đoạn 3: xơ hóa tạo vách ở khoảng cửa kèm theo biến đổi cấu trúc giải phẫu
  • Giai đoạn 4: xơ gan

Nghiên cứu của Kubo và cộng sự cho biết: Child B là yếu tố nguy cơ của tái phát sau mổ. Trên thực tế, tái phát được phát hiện trong 3 năm sau mổ ở tất cả các bệnh nhân Child C [11].    Diện cắt còn tế bào ung thư cũng là một yếu tố nguy cơ tái phát cùng với phương pháp phẫu thuật cắt gan theo thương tổn. Ở các bệnh nhân có diện cắt không còn tế bào ung thư, tiên lượng ở nhóm cắt gan theo giải phẫu tốt hơn hẳn so với cắt gan theo thương tổn. Do đó, phẫu thuật cắt gan rộng rãi (diện cắt cách >5mm), cắt gan theo giải phẫu được khuyến cáo ở những bệnh nhân có chức năng gan còn tốt. Vai trò của nút động mạch gan trước mổ còn gây nhiều tranh cãi về hiệu quả kéo dài sự sống và ngăn ngừa tái phát.

Nagasue và cộng sự [23] cho rằng phương pháp điều trị tốt nhất ở người già với tổn thương HCC nhỏ và Child B là tiêm cồn còn nút động mạch gan siêu chọn lọc có thể được áp dụng ở bệnh nhân có khối HCC lớn và xơ gan Child B.

Nồng độ αFP cao [14] và kích thước u lớn [25], [26] cũng được coi là yếu tố nguy cơ mặc dù còn nhiều tranh cãi. Điều này có thể do các nghiên cứu trước đây thường được tiến hành trên các bệnh nhân viêm gan B và / hoặc viêm gan C. Nồng độ virus khác nhau có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu.

Ngoài những yếu tố trên, một số nghiên cứu gần đây đã đề cập đến yếu tố Virus ví dụ như độ tập trung HBV cao trong máu và HBeAg máu dương tính cũng liên quan đến sự tái phát ung thư sau cắt gan [11], [14].       

Một điều đáng lưu ý là các yếu tố  ảnh hưởng đến tái phát và thời gian sống sau phẫu thuật HCC nêu trên đều có liên quan nhiều tới sự có mặt của virut viêm gan B trong các nghiên cứu.      

Tái phát sau phẫu thuật bao gồm di căn trong gan từ khối u nguyên phát và khối mới phát triển (multicentric carcinogenesis) [30]. Tỷ lệ di căn trong gan có xu hướng tăng ở các bệnh nhân nồng độ virus cao hơn so với nhóm nồng độ thấp mặc dù mức độ biệt hóa không khác biệt giữa 2 nhóm[11]. Giải thích hiện tượng này,Volpes cho rằng  HCC ở bệnh nhân có nồng độ virus cao có thể xâm lấn mạnh hơn ra các tổ chức lân cận mặc dù mức độ biệt hóa giống nhau. Một nguyên nhân khác là việc điều hóa tăng các phần tử kết dính nằm trên bề mặt tế bào tạo thành sóng hình sin có thể kích thích di căn ở các bệnh nhân viêm gan thể hoạt động. [31],[32].

Một yếu tố nguy cơ tái phát ở nhóm nồng độ virus cao là cơ chế hình thành tổn thương đa khối sau mổ [33], [34]. Các trường hợp tái phát được mổ lại trong nghiên cứu của  Kubo [11] đều nghĩ nhiều đến tổn thương đa khối nguyên phát mặc dù chưa có xét nghiệm sinh học phân tử.  Các bệnh nhân này đều có nồng độ virus cao, HBV thể tự nhiên, viêm gan thể hoạt động và / hoặc tiểu cầu thấp. Do đó, bệnh nhân có những yếu tố trên có nguy cơ hình thành ung thư gan kể cả sau mổ. Như vậy, xác định tình trạng nhiễm virus là rất quan trọng trong bilan trước mổ cắt gan để tiên lượng kết quả sau phẫu thuật.

Còn tiếp…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon-AASLD Practice Guidelines- Chronic Hepatitis: Update 2009- Hepatology 2009; 50: 1-36.

2. An HJ, Jang JW, Bae SH et al Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection in patients with hepatocellular carcinoma.J. Gastroenterool. Hepatol. 2010; 25: 1876- 82

3. Matteo Cescon et al. Role of Hepatitis B Virus Infection in the Prognosis After Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis A Western Dual-Center Experience. Arch Surg. 2009;144(10):906-913.

4. Roayaie S, Haim MB, Emre S, et al.  Comparison of surgical outcomes for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B versus hepatitis C: a western experience.  Ann Surg Oncol. 2000;7(10):764-770.

5. Sasaki Y, Yamada T, Tanaka H, et al. Risk of recurrence in a long-term follow-up after surgery in 417 patients with hepatitis B- or hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2006;244(5):771-780.

6. Lin SM, YuML, Lee CM, et al.  Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2007;46(1):45-52.

7. Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, et al.  HCC Italian Task Force. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis.

Hepatology. 2006;44(6):1543-1554.

8. Yamanaka N, Okamoto E, Toyosaka A, et al. Prognostic factors after hepatectomy for hepatocellular carcinoma: a univariate andmultivariate analysis. Cancer. 1990;65(5):1104-1110.

9. Capussotti L, Muratore A, Amisano M, Polastri R, Bouzari H, Massucco P. Liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: analysis of mortality, morbidity and survival: a European single center experience. Eur J Surg Oncol. 2005; 31(9):986-993.

10. An, H. J., J. W. Jang, et al. Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection in patients with hepatocellular carcinoma.” J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25(12): 1876-1882.

11. Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al. Effect of viral status on recurrence after liver resection for patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Cancer 2000; 88: 1016-24.

12. Shirabe K, Kanematsu T, Matsumata T, Adachi E, Akazawa K, Sugimachi K. Factors linked to early recurrence of small hepatocellular carcinoma after hepatectomy: Univariate and multivariate analyses. Hepatology 1991; 14: 802-5.

13.Adachi E, Maeda T, Matsumata T et al.  Risk factors for intrahepatic recurrence in human small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1995; 108: 768-75.   

14.Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al. Virologic and biochemical changes and prognosis after liver resection for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Dig. Surg. 2001; 18: 26-33.

15. Liver Cancer Study Group of Japan. Primary liver cancer in Japan: clinicopathological features and results of surgical treatment. Ann Surg 1990;211:277–87.

16. Pugh RNH, Murray-Lyon HO, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646–9.

17. Edmondson, H. A. and P. E. Steiner  “Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases among 48,900 necropsies.” Cancer; 1954; 7(3): 462-503.

18. Shirabe, K., K. Takenaka, et al. “Postoperative hepatitis status as a significant risk factor for recurrence in cirrhotic patients with small hepatocellular carcinoma.” Cancer; 1996;  77(6): 1050-1055.

19. Kubo, S., H. Kinoshita, et al. “Patterns of and risk factors for recurrence after liver resection for well-differentiated hepatocellular carcinoma: a special reference to multicentric carcinogenesis after operation.” Hepatogastroenterology;1999;  46(30): 3212-3215.

20. Adachi, E., T. Maeda, et al. “Factors correlated with portal venous invasion by hepatocellular carcinoma: univariate and multivariate analyses of 232 resected cases without preoperative treatments.” Cancer; 1996; 77;(10): 2022-2031.

21. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Crag R, Kaplowitz N, et al. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431–5.

22. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513–20.

23. Nagasue N, Kohno H, Tachibana M, Yamanoi A, Ohmori H, El-Assai ON. Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated with Child–Turucotte class B and C cirrhosis. Ann Surg 1999;229:84–90.

24. Shirabe K, Kanematsu T, Matsumata T et al, Factors linked to early recurrence of small HCC after hepatectomy: univariate and multivariate analyses, Hepatology 1991;14:802-5

25. Belghiti, J., Y. Panis, et al. “Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis.” Ann Surg, 1991;  214(2): 114-117.

26. Izumi, R., K. Shimizu, et al. (1994). “Prognostic factors of hepatocellular carcinoma in patients undergoing hepatic resection.” Gastroenterology; 1994; 106(3): 720-727.

27. Sherlock S., Viruses and hepatocellular carcinoma, Gut 1994;35:828-82

28. Brunetto, M. R., M. Giarin, et al. “Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis B.” Gastroenterology; 1993; 105(3): 845-850.

29. Shirabe, K., K. Takenaka, et al. Postoperative hepatitis status as a significant risk factor for recurrence in cirrhotic patients with small hepatocellular carcinoma. Cancer; 1996; 77(6): 1050-1055.

30. Okuda K, Tanaka M, Nakayama T, Saitsu H, Tanikawa K, Nakashima O, et al. Clinicopathologic comparison between resected hepatocellular carcinoma (HCC) and recurrent tumors: a special reference to multicentric carcinogenesis of HCC. Int Hepatol Commun 1993;1:65–71.

31. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet VJ. Vascular adhesion molecules in acute and chronic liver inflammation. Hepatology 1992;15:269–75.

32. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet VJ. Immunohistochemical study of adhesion molecules in liver inflammation.Hepatology 1990;12:59–65.

33. Chen P-J, Chen D-S, Lai M-Y, Chang M-H, Huang G-T, Yang P-M, et al. Clonal origin of recurrent hepatocellular carcinomas. Gastroenterology 1989;96:527–9.

34. Nagasue N, Kohno H, Tachibana M, Yamanoi A, Ohmori H, El-Assai ON. Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated with Child–Turucotte class B and C cirrhosis. Ann Surg 1999;229:84–90.

35. Nishiguchi, S., T. Kuroki, et al.  Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet; 1995; 346(8982): 1051-1055.

36. Hong You and Ji-Dong Jia. Hepatitis B virus DNA and hepatocellular carcinoma recurrence after resection, the lower, the better. J.Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 1876- 1882.

37. Kim BK, Park JY, Kim Y et al Persistent hepatitis B viral replication affects recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection. Liver Int; 2008; 28: 393- 401

38. Chuma M, Hige S, Kamiyama T et al The influence of hepatitis B DNA level and antiviral therapy on recurrence after initial curative treatment in patrient with hepatocellular carcinoma. J. Gastroenterol; 2009; 44: 991- 9

Về Lương Tuấn Hiệp

Bác sỹ nội trú chuyên ngành Ngoại khoa- Trường Đại Học Y Hà Nội

Xem thêm

QUÁ TRÌNH DI CĂN CỦA UNG THƯ

Mặc dù di căn là chìa khóa gây ra sự thất bại của các phương pháp điều trị ung thư và gây tử vong, nhưng những hiểu biết về di căn vẫn còn hạn chế. Di căn là nguyên nhân gây ra cái chết cho trên 90% bệnh nhân ung thư. Cho đến nay, di căn được gắn liền với giai đoạn cuối của ung thư. Tuy nhiên, tại thời điểm chẩn đoán, các tế bào ung thư có thể đã lưu hành trong hệ thống tuần hoàn hoặc đã cư trú ở cơ quan xa. Do đó, điều trị nhắm vào các bước của quá trình di căn là chiến lược điều trị hợp lý nhất, phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng phổ biến của ung thư.